El lugar de la vía común del catabolismo en el metabolismo
El catabolismo de cualquier biomolécula se divide convencionalmente en la vía específica y la vía común del catabolismo. En la etapa específica, el sustrato (glucosa en la glucólisis, ácidos grasos en la β-oxidación, aminoácidos en la desaminación) se convierte en una de las dos moléculas universales: piruvato o acetil-CoA. El piruvato, a su vez, es capaz de transformarse en acetil-CoA.
La vía común del catabolismo incluye dos fases estrechamente acopladas:
- El ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs, ciclo del citrato, ciclo del ácido cítrico);
- La cadena de transporte de electrones (CTE) con fosforilación oxidativa.
En las reacciones de deshidrogenación del ciclo se produce la transferencia de hidrógenos desde los donantes primarios hasta los secundarios: NAD⁺ y FAD. El NADH y el FADH₂ resultantes se oxidan en la CTE, lo que asegura el rendimiento principal de ATP.
Descarboxilación oxidativa del piruvato
La conversión del piruvato en acetil-CoA es una reacción de enlace clave entre la glucólisis y el ciclo de Krebs. La ecuación global es:
CH₃–CO–COOH + HS-CoA + NAD⁺ → CH₃–CO~S-CoA + CO₂ + NADH + H⁺
La reacción se denomina descarboxilación oxidativa del piruvato: de forma simultánea ocurren la eliminación de CO₂ y la deshidrogenación con la reducción de NAD⁺.
El catalizador es el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), un complejo multienzimático de varias subunidades:
- E1 — piruvato descarboxilasa (coenzima TDP, vitamina B1);
- E2 — dihidrolipoil transacetilasa (coenzimas lipoamida y HS-CoA, ácido pantoténico);
- E3 — dihidrolipoil deshidrogenasa (coenzimas FAD y NAD⁺, vitaminas B2 y PP);
- cinasa del PDC y fosfatasa del PDC: subunidades reguladoras.
Ciclo de los ácidos tricarboxílicos: reacciones y rendimiento energético
El ciclo comienza con la condensación del oxaloacetato con el acetil-CoA para formar citrato (enzima: citrato sintasa). Una vuelta del ciclo comprende 8 reacciones y conduce a la oxidación completa del residuo acetilo a 2 CO₂.
En una vuelta ocurren:
- 2 reacciones de descarboxilación: la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa (se liberan 2 CO₂);
- 3 reacciones de deshidrogenación con reducción de NAD⁺ → 3 NADH (isocitrato → α-cetoglutarato, α-cetoglutarato → succinil-CoA, malato → oxaloacetato);
- 1 reacción de deshidrogenación con reducción de FAD → 1 FADH₂ (succinato → fumarato);
- 1 reacción de fosforilación a nivel de sustrato: la succinil-CoA sintetasa forma GTP → ATP.
Rendimiento energético de una vuelta:
- 3 NADH × 3 ATP = 9 ATP;
- 1 FADH₂ × 2 ATP = 2 ATP;
- 1 ATP de fosforilación a nivel de sustrato;
- Total de 12 ATP por una molécula de acetil-CoA (11 mediante fosforilación oxidativa, 1 por vía de sustrato).
Reacciones anapleróticas
Además de su función energética, el ciclo de Krebs desempeña un papel anaplerótico (de relleno) y anfibólico: sus metabolitos sirven como precursores para la biosíntesis.
- α-Cetoglutarato ↔ glutamato y otros aminoácidos;
- Oxaloacetato ↔ aspartato, además de ser sustrato para la gluconeogénesis;
- Succinil-CoA participa en la síntesis del hemo.
La reacción anaplerótica clave es la formación de oxaloacetato a partir del piruvato:
piruvato + CO₂ + ATP → oxaloacetato + ADP + Pi
Es catalizada por la enzima piruvato carboxilasa, cuyo cofactor es la biotina (vitamina H). La deficiencia de biotina altera el anaplerosis. Mantener el nivel de oxaloacetato es críticamente importante: ante su escasez, el acetil-CoA no entra en el ciclo y se acumula, lo que conduce a consecuencias patológicas (por ejemplo, cetosis).
Regulación del ciclo de Krebs
La velocidad del ciclo está coordinada con la velocidad de la CTE; a este fenómeno se le denomina control respiratorio. Las señales principales son las proporciones ATP/ADP y NADH/NAD⁺.
- Niveles altos de ATP y NADH (exceso de energía): el ciclo se frena;
- Acumulación de ADP y NAD⁺ (déficit energético): el ciclo se acelera.
Se regulan alostéricamente tres enzimas clave:
- Citrato sintasa: inhibida por ATP, NADH y citrato;
- Isocitrato deshidrogenasa: activada por ADP, inhibida por ATP y NADH;
- Complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa: inhibido por succinil-CoA y NADH.
Regulación del complejo piruvato deshidrogenasa
El PDC existe en dos formas, cuya transición está asegurada por subunidades reguladoras:
- La cinasa del PDC fosforila el complejo → forma inactiva;
- La fosfatasa del PDC desfosforila el complejo → forma activa.
Regulación alostérica de las enzimas reguladoras:
- El exceso de ATP, NADH y acetil-CoA activa la cinasa → el PDC se apaga;
- La acumulación de ADP, NAD⁺ y piruvato activa la fosfatasa → el PDC se enciende.
Por lo tanto, ante un exceso energético se inhibe la oxidación del piruvato, mientras que ante un déficit de energía se estimula.
Aspectos clínicos
Los estados en los cuales la síntesis de ATP está disminuida se denominan hipoérgicos. Entre ellos se encuentran:
- Las hipovitaminosis de B1, B2, PP y ácido pantoténico alteran el funcionamiento del PDC y de la α-cetoglutarato deshidrogenasa, ya que las vitaminas correspondientes forman parte de los coenzimas (TDP, FAD, NAD, CoA);
- La deficiencia de biotina bloquea la piruvato carboxilasa y el anaplerosis;
- La hipoxia altera el funcionamiento de la CTE y frena secundariamente el ciclo de Krebs debido a la acumulación de NADH;
- El ayuno limita la disponibilidad de sustratos de la vía común del catabolismo.
Puntos clave
- La vía común del catabolismo une el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones; los sustratos universales son el piruvato y el acetil-CoA.
- La descarboxilación oxidativa del piruvato es catalizada por el PDC con los coenzimas TDP, lipoamida, HS-CoA, FAD y NAD⁺.
- Una vuelta del ciclo de Krebs produce 3 NADH, 1 FADH₂, 1 ATP (fosforilación a nivel de sustrato) y 2 CO₂; en total, 12 ATP.
- Enzimas reguladoras del ciclo: citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa, complejo de la $\alpha$-cetoglutarato deshidrogenasa.
- La reacción anaplerótica de la piruvato carboxilasa (coenzima biotina) repone la reserva de oxalacetato.
- La velocidad del ciclo está regulada por las proporciones ATP/ADP y NADH/NAD⁺, el principio de control respiratorio.
- La actividad de la PDC está determinada por la fosforilación: la cinasa inactiva el complejo y la fosfatasa lo activa.
- Las hipovitaminosis B1, B2, PP y la deficiencia de biotina conducen a estados hipoérgicos.