Gluconeogénesis: características generales
Gluconeogénesis: proceso de síntesis de glucosa a partir de precursores no carbonados. Se activa durante el ayuno, el ejercicio prolongado y otras situaciones que requieren mantener la normoglicemia. Su principal localización es el hígado; la distribución citosólica y mitocondrial de las reacciones hace necesarios mecanismos de lanzadera para el transporte de metabolitos.
Principales sustratos de la gluconeogénesis:
- Lactato: procedente de los músculos activos y eritrocitos, se convierte en piruvato;
- Piruvato: sustrato central a través del cual transcurren la mayoría de las vías;
- Glicerol: se incorpora a nivel de la dihidroxiacetona fosfato mediante el glicerol-3-fosfato;
- Aminoácidos glucogénicos: alanina, glicina, serina y triptófano se incorporan a través del piruvato; el asparagtato y la asparagina, a través del oxalacetato; otros más, a través de intermediarios del ciclo del ácido cítrico.
Cuatro reacciones irreversibles
La gluconeogénesis repite la glucólisis en dirección inversa, pero sortea tres reacciones irreversibles de la glucólisis mediante cuatro etapas enzimáticas propias:
- Piruvato → oxalacetato (piruvato carboxilasa);
- Oxalacetato → fosfoenolpiruvato (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, PEPCK);
- Fructosa-1,6-bifosfato → fructosa-6-fosfato (fructosa-1,6-bifosfatasa);
- Glucosa-6-fosfato → glucosa (glucosa-6-fosfatasa).
Carboxilación del piruvato y formación de PEP
La reacción catalizada por la piruvato carboxilasa tiene lugar en las mitocondrias. La enzima es dependiente de biotina y utiliza la energía del ATP para añadir CO₂ al piruvato, formando oxalacetato:
Piruvato + CO₂ + ATP → oxalacetato + ADP + Pi.
Dado que las siguientes reacciones de la gluconeogénesis ocurren en el citoplasma, el oxalacetato debe salir de la mitocondria. Su transporte se realiza a través de la lanzadera malato-aspartato: el oxalacetato se reduce a malato o se transamina a aspartato (con la participación de glutamato y α-cetoglutarato), tras lo cual se reconvierte en oxalacetato en el citosol. El oxalacetato citosólico es descarboxilado y fosforilado por acción de la PEPCK a expensas del GTP, dando lugar a fosfoenolpiruvato.
Los pasos subsiguientes repiten la glucólisis inversa: PEP → 2-fosfoglicerato → 3-fosfoglicerato → 1,3-bifosfoglicerato (con consumo de ATP) → gliceraldehído-3-fosfato (utilizando NADH) → fructosa-1,6-bifosfato → fructosa-6-fosfato → glucosa-6-fosfato → glucosa.
Ciclo de Cori
El ciclo de Cori asegura la reutilización interorgánica del lactato producido por la glucólisis anaeróbica en el músculo esquelético y los eritrocitos. La conversión de piruvato en lactato está catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH) y su sentido está determinado por la relación NADH/NAD⁺:
- en el músculo activo, un alto nivel de NADH desplaza la reacción de la LDH hacia la formación de lactato;
- en el hígado, donde hay suficiente oxígeno y NAD⁺, la reacción transcurre hacia el piruvato.
El piruvato formado en el hígado entra en la gluconeogénesis, y la glucosa sintetizada regresa por el torrente sanguíneo a los músculos, completando el ciclo.
Efecto del etanol sobre la gluconeogénesis
La oxidación del etanol en el hígado comprende dos reacciones de deshidrogenación: la alcohol deshidrogenasa convierte el etanol en acetaldehído, y la acetaldehído deshidrogenasa transforma el acetaldehído en acetato. Ambas emplean NAD⁺ y elevan drásticamente la concentración de NADH. A continuación, la acetil-CoA sintetasa, consumiendo ATP, convierte el acetato en acetil-CoA.
La acumulación de NADH desplaza la reacción de la LDH hacia la formación de lactato, disminuyendo la reserva de piruvato disponible para la gluconeogénesis. Por esta razón, el etanol inhibe la gluconeogénesis, lo cual en pacientes desnutridos y alcohólicos crónicos puede desencadenar un coma hipoglucémico alcohólico.
Regulación: ciclos de sustrato
La glucólisis y la gluconeogénesis se regulan de manera recíproca a nivel de tres ciclos de sustrato:
- Glucosa ⇄ glucosa-6-fosfato: regulado por la concentración de glucosa. La glucoquinasa hepática no es inhibida por su producto, por lo que ante la hiperglucemia predomina la glucólisis, mientras que durante la hipoglucemia se activa la glucosa-6-fosfatasa.
- Fructosa-6-fosfato ⇄ fructosa-1,6-bifosfato: el ciclo clave y de regulación más compleja; las enzimas implicadas son la fosfofrucoquinasa-1 (PFK-1) y la fructosa-1,6-bifosfatasa.
- Piruvato ⇄ PEP a través del oxalacetato: regulado por la actividad de la piruvato kinasa, la piruvato carboxilasa y la PEPCK.
Regulación hormonal a través de la fructosa-2,6-bifosfato
El principal regulador alostérico del segundo ciclo es la fructosa-2,6-bifosfato. Activa la PFK-1 e inhibe simultáneamente la fructosa-1,6-bifosfatasa, orientando el metabolismo hacia la glucólisis. Sus niveles están controlados por una enzima bifuncional que posee actividades kinasa y fosfatasa según su estado de fosforilación.
- La insulina activa la fosfoproteína fosfatasa, que defosforila a la enzima bifuncional. En su forma defosforilada actúa como kinasa: se forma fructosa-2,6-bifosfato → activación de la PFK-1 → glucólisis.
- El glucagón, mediante el sistema de la adenilato ciclasa, activa la proteína kinasa A, la cual fosforila a la enzima bifuncional. En su forma fosforilada actúa como fosfatasa: los niveles de fructosa-2,6-bifosfato descienden, se libera la inhibición de la fructosa-1,6-bifosfatasa → gluconeogénesis.
De manera similar, a través de la proteína kinasa A, el glucagón fosforila e inactiva la piruvato kinasa, bloqueando adicionalmente la glucólisis. El cortisol induce la síntesis de las enzimas clave de la gluconeogénesis: PEPCK, fructosa-1,6-bifosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. La insulina, por el contrario, induce la glucoquinasa y la PFK-1.
Niveles de regulación de la gluconeogénesis
La regulación se lleva a cabo en tres niveles conceptuales:
- Modificación covalente: fosforilación/defosforilación de enzimas clave por acción de la insulina y el glucagón;
- Regulación alostérica: acción de la fructosa-2,6-bifosfato, el acetil-CoA (activador de la piruvato carboxilasa), el ATP, el AMP y el citrato;
- Inducción y represión de la síntesis enzimática: regulación a largo plazo mediada por cortisol, insulina y glucagón.
Puntos clave
- La gluconeogénesis es la síntesis hepática de glucosa a partir de lactato, piruvato, glicerol y aminoácidos glucogénicos; se activa durante el ayuno y el ejercicio.
- Cuatro reacciones irreversibles son catalizadas por la piruvato carboxilasa, la PEPCK, la fructosa-1,6-bifosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa.
- La piruvato carboxilasa es una enzima mitocondrial dependiente de biotina; el transporte de oxalacetato al citosol se realiza mediante la lanzadera malato-aspartato.
- El ciclo de Cori conecta la glucólisis anaeróbica muscular con la gluconeogénesis hepática a través del lactato.
- El etanol eleva el NADH, desplaza la reacción de la LDH hacia el lactato y frena la gluconeogénesis, lo que puede provocar un coma hipoglucémico.
- El regulador clave es la fructosa-2,6-bifosfato, cuya síntesis está controlada por una enzima bifuncional.
- La insulina (mediante la fosfoproteína fosfatasa) estimula la glucólisis; el glucagón (mediante la proteína kinasa A) estimula la gluconeogénesis.
- La regulación se efectúa mediante modificación covalente, alosterismo e inducción/represión enzimática.