Efectos biológicos de la insulina
La insulina es la principal hormona anabólica que regula el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Su acción desplaza el balance del metabolismo hacia la síntesis de moléculas energéticas y frena su degradación.
Efectos anabólicos de la insulina:
- estimulación de la síntesis de glucógeno, triacilgliceroles y ácidos grasos;
- activación de la síntesis de colesterol;
- aumento de la captación de aminoácidos y de la síntesis proteica;
- inhibición de la gluconeogénesis.
Efecto sobre el catabolismo:
- aumento de la glucólisis, el único proceso catabólico activado por la insulina;
- inhibición de la glucogenólisis, la lipólisis y la proteólisis.
Niveles de regulación del metabolismo por la insulina
La insulina modifica la actividad de las enzimas en dos niveles:
- Cualitativo: desfosforilación de enzimas clave (respuesta rápida);
- Cuantitativo: inducción o represión de la transcripción de los genes enzimáticos (respuesta lenta).
Enzimas reguladas por desfosforilación
Se activan mediante desfosforilación:
- Fosfofructoquinasa-1, enzima clave de la glucólisis;
- Piruvato cinasa, cataliza la conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato;
- Actividad cinasa de la enzima bifuncional, que forma fructosa-2,6-bisfosfato, un activador alostérico de la fosfofructoquinasa-1;
- Glucógeno sintasa, añade UDP-glucosa al cebador de glucógeno;
- Acetil-CoA carboxilasa, convierte acetil-CoA en malonil-CoA (la primera reacción de la síntesis de ácidos grasos);
- HMG-CoA reductasa, enzima limitante en la síntesis de colesterol.
Se inactivan mediante desfosforilación:
- Glucógeno fosforilasa, escinde los enlaces α-1,4-glucosídicos del glucógeno para formar glucosa-1-fosfato;
- TAG lipasa, separa los ácidos grasos de los triacilgliceroles, lo que frena la movilización de grasas.
Regulación a nivel de transcripción
La insulina induce la síntesis de enzimas que aseguran la utilización de glucosa y la lipogénesis:
- Glucoquinasa, fosforila la glucosa a glucosa-6-fosfato en los hepatocitos;
- Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, activa la vía de las pentosas fosfato, la cual suministra NADPH para la síntesis de ácidos grasos;
- Acetil-CoA carboxilasa y la sintasa de ácidos grasos, enzimas principales de la lipogénesis.
Se reprime la enzima clave de la gluconeogénesis, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), que convierte el oxalacetato en fosfoenolpiruvato.
Receptor de insulina y cascada de señalización
El receptor de insulina pertenece a los receptores catalíticos con actividad enzimática propia. Su estructura es un heterotetrámero: 2 subunidades α (extracelulares, se unen a la hormona) y 2 subunidades β (transcripcionales/transmembrana, poseen actividad tirosininasa).
Etapas de la transmisión de señales:
- unión de la insulina a las subunidades α;
- autofosforilación de las subunidades β en residuos de tirosina;
- fosforilación de la proteína IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) en residuos de tirosina;
- activación de proteínas G pequeñas y de la cascada de proteincinasas;
- las proteincinasas fosforilan y activan a las proteín fosfatasas, las cuales desfosforilan las enzimas diana;
- en paralelo se fosforilan factores de transcripción que modifican la cantidad de ARNm de las enzimas.
Uno de los efectos más importantes de la cascada es la inserción del transportador GLUT4 en la membrana plasmática de los miocitos y adipocitos, lo que asegura la captación de glucosa por los tejidos dependientes de insulina. La disminución de la sensibilidad tisular a la insulina con una secreción normal o aumentada se denomina resistencia a la insulina y constituye la base de la diabetes mellitus tipo 2.
Estructura y biosíntesis de la insulina
La insulina es un polipéptido de 51 residuos de aminoácidos, compuesto por dos cadenas:
- cadena A: 21 residuos, contiene un puente disulfuro intracatenario;
- cadena B: 30 residuos;
- las cadenas están unidas por dos enlaces disulfuro intercatenarios.
La biosíntesis ocurre en las células β de los islotes de Langerhans del páncreas y se realiza a través de precursores inactivos:
- En los polirribosomas del retículo endoplásmico rugoso (RER) se sintetiza la preproinsulina con un péptido señal N-terminal.
- El péptido señal dirige la cadena hacia la luz del RER y es escindido, formándose la proinsulina.
- La proinsulina se transporta al aparato de Golgi, donde proteasas específicas cortan el fragmento central: el péptido C (aproximadamente 31 aminoácidos).
- La insulina madura y el péptido C se empaquetan en vesículas secretoras en una relación equimolar de 1:1 y se secretan conjuntamente.
Regulación de la secreción y metabolismo de la insulina
Estímulos de la secreción de insulina:
- aumento de la concentración de glucosa en sangre (estímulo principal);
- ciertos aminoácidos como la arginina y la lisina;
- hormonas gastrointestinales (incretinas).
Inhibidores de la secreción: hormonas contrarrreguladoras, principalmente la adrenalina.
La vida media de la insulina es de 3–10 minutos; es degradada por la insulinasa hepática. El péptido C circula durante mucho más tiempo —hasta 30 minutos—, no se degrada en el hígado y se utiliza en el diagnóstico clínico para evaluar la función secretora propia de las células β (especialmente durante la insulinoterapia exógena).
Puntos clave
- La insulina es una hormona anabólica que activa la síntesis de glucógeno, grasas, colesterol y proteínas; de las vías catabólicas, solo estimula la glucólisis.
- La regulación del metabolismo se produce de forma cualitativa (desfosforilación de enzimas) y cuantitativa (inducción/represión de la transcripción).
- El receptor de insulina es una tirosinkinasa α₂β₂; el sustrato clave de la cascada es IRS-1.
- En el músculo y el tejido adiposo, la insulina facilita la inserción de GLUT4 en la membrana plasmática.
- La insulina se sintetiza en las células β de los islotes de Langerhans a través de la preproinsulina y la proinsulina.
- En el aparato de Golgi, de la proinsulina se escinde el péptido C, que se secreta junto con la insulina en una relación 1:1.
- La semivida de la insulina es de 3–10 min (insulinasa hepática) y la del péptido C de hasta 30 min, lo cual se utiliza en el diagnóstico.
- La disminución de la respuesta tisular a la insulina —insulinorresistencia— es la base de la diabetes mellitus tipo 2.