Transmisión de señales: adenilato ciclasa, AMPc, insulina, cortisol

Principios generales de la transmisión de señales en la célula

Las moléculas señalizadoras (hormonas, mediadores) transmiten información a la célula a través de receptores. El tipo de receptor y el mecanismo de transducción de señales están determinados por las propiedades físico-químicas del ligando. Las hormonas hidrófilas (adrenalina, glucagón, insulina, angiotensina II, ADH) no atraviesan la membrana plasmática y actúan a través de receptores de membrana. Las hormonas hidrófobas (cortisol y otros esteroides) atraviesan libremente la membrana y se unen a receptores intracelulares.

Se distinguen tres tipos principales de sistemas de señales de membrana: el sistema de la adenilato ciclasa, el sistema del inositol fosfato (ambos no catalíticos, acoplados a proteínas G) y los receptores catalíticos (receptor de insulina, receptor del péptido natriurético auricular).

Sistema de la adenilato ciclasa

El sistema consta de tres componentes: el receptor (Rs — estimulador o Ri — inhibidor), la proteína G (subunidades αβγ) y la enzima adenilato ciclasa. En estado inactivo, la subunidad α está ligada al GDP.

Etapas de la activación:

1. La hormona se une al receptor Rs, alterando su conformación.
2. El receptor entra en contacto con la subunidad α; el GDP es reemplazado por GTP.
3. El complejo α-GTP se disocia de βγ y difunde lateralmente hacia la adenilato ciclasa.
4. La adenilato ciclasa se activa y cataliza la conversión de ATP en AMPc.
5. El AMPc se une a las subunidades reguladoras de la proteína cinasa A (PKA), liberando las subunidades catalíticas.
6. La PKA activa fosforila proteínas diana en residuos de serina y treonina utilizando ATP.

La inactivación se produce debido a la propia actividad GTPasa de la subunidad α: el GTP se hidroliza a GDP, la subunidad α regresa a βγ y la adenilato ciclasa se apaga.

Cuando la hormona se une al receptor Ri, se activa la proteína α_i-GTP, la cual inhibe la adenilato ciclasa: la concentración de AMPc disminuye, la PKA se reasocia y la fosforilación de proteínas se reduce.

A través del sistema de la adenilato ciclasa actúan la adrenalina (a través de receptores β) y el glucagón.

Sistema del inositol trifosfato

La estructura es similar a la del sistema de la adenilato ciclasa, pero en lugar de la proteína G_s opera la proteína G_q, y en lugar de la adenilato ciclasa — la fosfolipasa C (PLC).

Tras la unión de la hormona al receptor, la subunidad α intercambia GDP por GTP y activa la PLC. La enzima hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP₂) de la membrana en dos segundos mensajeros:

• Diacilglicerol (DAG) — permanece en la membrana;
• Inositol-1,4,5-trifosfato (IP₃) — pasa al citosol.

El IP₃ abre los canales de calcio del retículo endoplásmico y los iones Ca²⁺ salen al citosol según el gradiente de concentración.

Efectos de los iones de calcio

• El Ca²⁺ se une a la proteína calmodulina (4 centros de unión), formando el complejo Ca₄-calmodulina, el cual activa las proteínas cinasas dependientes de Ca-calmodulina, que fosforilan proteínas en serina y treonina.
• El Ca²⁺ junto con el DAG y la fosfatidilserina de la membrana activa la proteína cinasa C (PKC), la cual también fosforila proteínas en residuos de serina y treonina.

A través del sistema del inositol fosfato actúan la angiotensina II, la ADH (sobre el músculo liso vascular) y la adrenalina en el hígado.

Receptores catalíticos

Estos receptores poseen actividad enzimática por sí mismos.

Receptor de insulina

Consta de dos subunidades α y dos β. Las subunidades β tienen actividad tirosin-cinasa. Al unirse la insulina a las subunidades α, las subunidades β se autofosforilan en residuos de tirosina y fosforilan las proteínas IRS (sustratos del receptor de insulina). Efectos:

• aumento del transporte de glucosa debido a la inserción de GLUT-4 en la membrana de los tejidos insulinodependientes;
• activación de la fosfoproteína fosfatasa, que defosforila enzimas clave;
• activación de la fosfodiesterasa, que degrada el AMPc a AMP (antagonismo con el sistema de la adenilato ciclasa);
• modificación de la expresión de genes específicos.

Sistema de la guanilato ciclasa

El receptor del péptido natriurético auricular es en sí mismo una guanilato ciclasa. Tras la unión del ligando, la enzima convierte el GTP en GMPc, el cual activa la proteína cinasa G (PKG) — un análogo funcional de la PKA. La PKG fosforila proteínas diana.

Receptores intracelulares

Son característicos de las hormonas hidrófobas (esteroideas, tiroideas), por ejemplo, del cortisol. Etapas:

1. La hormona difunde a través de la membrana plasmática.
2. Se une a una proteína receptora citoplasmática.
3. El complejo hormona-receptor penetra en el núcleo.
4. Se une a regiones reguladoras del ADN — potenciadores (activación de la transcripción) o silenciadores (represión de la transcripción).
5. Se modifica la velocidad de síntesis de proteínas específicas y, en consecuencia, el metabolismo celular.

Esta vía proporciona un efecto lento pero prolongado.

Comparación de los sistemas de señalización

• Sistemas no catalíticos (adenilato ciclasa, inositol fosfato) — acoplados a proteínas G, utilizan segundos mensajeros (AMPc, IP₃, DAG, Ca²⁺).
• Receptores catalíticos — son enzimas por sí mismos (tirosin-cinasa, guanilato ciclasa).
• Receptores intracelulares — actúan a nivel de la transcripción génica.
• La elección de la vía está determinada por la solubilidad de la hormona: hidrófilas — receptores de membrana; hidrófobas — receptores intracelulares.

Puntos clave

• Sistema de la adenilato ciclasa: receptor → proteína G_s/i → adenilato ciclasa → AMPc → PKA → fosforilación de proteínas.
• La subunidad α de la proteína G posee actividad GTPasa propia, lo que asegura el apagado de la señal.
• El sistema del inositol fosfato genera dos mensajeros — IP₃ (moviliza el Ca²⁺ del RE) y DAG (activa la PKC junto con el Ca²⁺).
• El Ca²⁺ actúa a través de la calmodulina y las proteínas cinasas dependientes de Ca-calmodulina, y también activa la PKC.
• El receptor de insulina es una tirosin-cinasa; fosforila proteínas IRS, aumenta el transporte de glucosa a través de GLUT-4 y activa la fosfodiesterasa de AMPc.
• El receptor del péptido natriurético auricular es una guanilato ciclasa que produce GMPc y activa la PKG.
• Las hormonas hidrófobas (cortisol) actúan a través de receptores intracelulares, regulando la transcripción génica mediante potenciadores y silenciadores.
• La adrenalina y el glucagón actúan a través del sistema de la adenilato ciclasa; la angiotensina II y la ADH — a través del inositol fosfato.