Wirkungsmechanismus und Selektivität
Die Wirkung von Sulfonamiden beruht auf ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit der Para-Aminobenzoesäure (PABA). Normalerweise nutzen Bakterien PABA und Dihydropteridin zur Synthese von Dihydropteroinsäure mithilfe des Enzyms Dihydropteroat-Synthase.
Sulfonamide treten in einen kompetitiven Antagonismus zu PABA und besetzen deren Platz am Enzym. Infolgedessen wird die Bildung von Dihydropteroinsäure und nachfolgend von Dihydrofolsäure blockiert. Das Bakterium verliert die Fähigkeit, Purine, Pyrimidine und einige Aminosäuren (z. B. Methionin) zu synthetisieren, was den Aufbau von DNA und RNA stoppt. Es entsteht ein bakteriostatischer Effekt – Mikroorganismen hören auf zu wachsen und sich zu vermehren, sterben jedoch nicht sofort ab.
Die Präparate sind hochselektiv und sicher für den Makroorganismus. Menschliche Zellen besitzen keine Dihydropteroat-Synthase, da wir Folsäure nicht de novo synthetisieren, sondern das fertige Vitamin mithilfe spezifischer Membrantransporter aus dem Blut aufnehmen.
Klassifikation nach Pharmakokinetik
Das Hauptkriterium für die Unterteilung der Präparate ist ihre Fähigkeit, resorbiert und aus dem Körper ausgeschieden zu werden.
- Für die systemische (resorptive) Wirkung (werden im Magen-Darm-Trakt gut resorbiert):
- Kurz wirksam (Halbwertszeit bis zu 10 Std.): Sulfanilamid, Sulfathiazol, Sulfamethizol. Erfordern eine häufige Einnahme (4–6 Mal täglich).
- Mitttelfristig wirksam (10–24 Std.): Sulfadiazin, Sulfamethoxazol.
- Lang wirksam (24–48 Std.): Sulfadimethoxin, Sulfamonomethoxin. Werden 1–2 Mal täglich verabreicht.
- Ultralang wirksam (mehr als 48 Std.): Sulfalen.
- Im Darmlumen wirksam (werden schlecht resorbiert, erzeugen hohe Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt):
- Phthalylsulfathiazol.
- Sulfaguanidin.
- Zur lokalen Anwendung (Salben, Cremes, Augentropfen):
- Sulfacetamid.
- Silbersulfadiazin.
Wirkungsspektrum und Resistenzproblem
Ursprünglich hatte die Gruppe ein breites Spektrum, aber aufgrund des langfristigen Einsatzes haben die meisten Staphylokokken, Pneumokokken und Gonokokken Resistenzen entwickelt.
Wie Bakterien sich an Präparate anpassen:
- Sie beginnen, PABA in riesigen Mengen zu synthetisieren (Substrat-Überproduktion).
- Sie mutieren die Struktur des Target-Enzyms und verringern so dessen Affinität zum Medikament.
- Sie verringern die Durchlässigkeit ihrer Zellwand.
Heute bleiben Sulfonamide Medikamente der ersten Wahl bei Nokardiosen, Toxoplasmose und tropischer Malaria (in Kombinationen). Sie behalten zudem ihre Wirksamkeit gegen Chlamydien, Pneumozysten und Aktinomyzeten.
Pharmakokinetik und Wechselwirkungen
Systemische Präparate weisen eine hohe Bioverfügbarkeit (70–100 %) auf und dringen in alle Gewebe ein, einschließlich der Blut-Hirn-Schranke, seröser Höhlen und der Plazenta.
- Bindung an Proteine: Lang wirksame Präparate binden fest an Plasmaalbumine. Wenn der Patient andere Medikamente einnimmt (NSAIDs, Warfarin, Phenytoin), können diese die Sulfonamide aus der Proteinbindung verdrängen, was ihre freie Fraktion und das Toxizitätsrisiko drastisch erhöht.
- Metabolismus: Er erfolgt in der Leber durch Acetylierung. Acetylierte Metaboliten verlieren ihre antimikrobielle Aktivität und sind in saurem Milieu äußerst schwer löslich.
- Exkretion und Komplikationen: Werden über die Nieren ausgeschieden. Bei Ansäuerung des Urins (z. B. durch Einnahme von Ascorbinsäure) können Metaboliten ausfallen und eine Kristallurie verursachen. Dies ist besonders typisch für kurz wirksame Präparate.
- Antagonismus: In eitrigen Wunden und Gewebezerfallsherden gibt es viele fertige Purin- und Pyrimidinbasen – Bakterien nutzen diese, indem sie den blockierten Weg umgehen, wodurch die Wirksamkeit der Präparate sinkt. Zudem wird ihre Wirkung durch Lokalanästhetika (Procain, Benzocain) neutralisiert, die bei der Hydrolyse PABA freisetzen.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Welche Nebenwirkungen sind typisch für Sulfonamide?
Für Sulfonamide ist ein breites Spektrum unerwünschter Wirkungen typisch, die verschiedene Organsysteme betreffen.
- Allergische und Hautreaktionen – Fieber, Juckreiz, Ausschlag, Photosensibilisierung, Lupus-Syndrom, anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson-Syndrom.
- Dyspeptische Störungen – Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
- Hepatotoxizität – cholestatischer Ikterus, chronische Hepatitis.
- Hämatologische Störungen – Anämie (einschließlich hämolytischer Anämie), Leukopenie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie.
- Nierenschädigung – Kristallurie (Ausfallen von Präparaten bei saurer Urinreaktion).
- Neurotoxizität – Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, periphere Polyneuropathien.
- Spezifische Komplikation bei Neugeborenen – Kernikterus aufgrund der Verdrängung von Bilirubin aus der Albuminbindung.
Wie heißt die fixe Kombination von Sulfamethoxazol und Trimethoprim?
Die fixe Kombination aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim heißt Co-trimoxazol. Dieses Präparat ist auch unter den Handelsnamen Bactrim und Biseptol bekannt. Die Kombination dieser beiden Komponenten sorgt für eine Potenzierung der Wirkung und führt zu einem bakteriziden Effekt, im Gegensatz zur bakteriostatischen Wirkung der einzelnen Substanzen für sich. Gegen eine solche Kombination bildet sich eine Resistenz der Mikroorganismen deutlich langsamer aus, da die Präparate verschiedene Enzyme des Folsäure-Stoffwechselwegs blockieren.
Welche Präparate gehören zur Gruppe der Salazosulfonamide?
Zu den Präparaten, die Kombinationen von Sulfonamiden mit Salicylsäure darstellen, gehören Sulfasalazin, Salazopyridazin und Salazodimethoxin. Diese Arzneimittel werden als entzündungshemmende Medikamente im Darm eingesetzt.
- Sulfasalazin ist eine Azo-Verbindung aus Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure; wird eingenommen (per os).
- Salazopyridazin und Salazodimethoxin sind Analoga von Sulfasalazin mit ähnlichen Eigenschaften.
- Für Sulfasalazin sind folgende Nebenwirkungen beschrieben: Dyspepsie, Brennen im Rektum, Leukopenie, Agranulozytose, Ataxie, Krämpfe, Tinnitus, Halluzinationen, Photosensibilisierung und interstitielle Pneumonitis.
Um sich den Mechanismus zu merken: SULPHAnilamide compete SUCcessfully with PABA for the enzyme, depriving the bacterium of folic acid.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Warum wirken Sulfonamide nicht auf menschliche Zellen?
Säugerzellen synthetisieren keine Folsäure, sondern erhalten das fertige Vitamin von außen. Der Mensch besitzt einfach nicht das Enzym Dihydropteroat-Synthase, das diese Präparate blockieren.
Warum senkt Novocain die Wirksamkeit von Sulfonamiden?
Lokalanästhetika wie Procain (Novocain) sind PABA-Ester. Bei ihrem Abbau im Gewebe wird PABA freigesetzt, welches das Sulfonamid verdrängt und die Folsäuresynthese bei Bakterien wiederherstellt.
Warum werden Sulfonamide mit Trimethoprim kombiniert?
Dies sorgt für einen „Doppelschlag“ gegen den Bakterienstoffwechsel. Sulfonamid blockiert den ersten Schritt (Dihydrofolsäuresynthese) und Trimethoprim den zweiten (die Arbeit der Dihydrofolatreduktase), was den antibakteriellen Effekt drastisch verstärkt.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Besonderheiten bei der Anwendung von Sulfonamiden bei Harnwegsinfektionen.
- Kombinationspräparate mit Salicylsäure in der Gastroenterologie.
- Anwendung von Sulfonen bei der Behandlung von Lepra.
- Die historische Bedeutung der Entdeckung von Prontosil durch Gerhard Domagk.
- Detaillierte Analyse des Folsäurezyklus und der Nukleotidsynthese.
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