الامراضية العامة: كيف تدمر البيورينات المناعة
في الحالة الطبيعية، يتم تفكيك نيوكليوسيدات البيورين تدريجياً لتصل إلى المنتجات النهائية، ولا سيما القواعد النيتروجينية وحامض البوليك. وعند وجود قصور وراثي في إنزيمات التقويض المحددة، تتباطأ هذه العملية بشكل حاد.
تبدو سلسلة الاضطرابات الكيموحيوية على النحو التالي:
- بسبب انسداد مسارات الاستفادة، تبدأ كمية هائلة من الرائبونوكليوتيدات والريبونوكليوتيدات منقوصة الأكسجين في التراكم داخل الخلايا.
- في الأنسجة ذات النشاط الانقسامي العالي (والتي تنتمي إليها الخلايا الليمفاوية)، يصل تركيز dATP وdGTP إلى قيم حرجة.
- يعمل فائض هذه المواد كمثبط ألوستيري قوي لإنزيم ريبونوكليوتيد ردوكتاز (RNR).
- يحفز إنزيم RNR طبيعياً تحويل ثنائي فوسفات النيوكليوسيد (NDP) إلى مشتقاته منقوصة الأكسجين (dNDP) باستخدام الثيوريدوكسين المختزل. وعندما يتم تثبيط هذا الإنزيم، يتوقف تخليق باقي مركبات dNDP.
- ينشأ نقص حاد في الركائز البنائية اللازمة لتضاعف الحمض النووي (DNA). وتفقد الخلية قدرتها على الانقسام، مما يؤثر بشكل مدمر بشكل خاص على أعداد الخلايا الليمفاوية.
عوز المناعة المشترك الوخيم (SCID)
يكمن أساس هذا المرض في عوز إنزيم أدينوزين دياميناز (ADA). يحفز هذا الإنزيم تفاعلات نزع الأفرة (الدياميناز) الحيوية:
- يتحول الأدينوزين بوجود الماء إلى إينوسين مع إطلاق الأمونيا.
- يتحول ديوكسي أدينوزين بشكل مشابه إلى ديوكسي إينوسين.
عندما لا يعمل إنزيم ADA، فإن ديوكسي أدينوزين لا يتحلل بل يتم فسفرته بواسطة كينازات داخل الخلايا ليتحول إلى dATP (ثلاثي فوسفات ديوكسي أدينوزين). وعند تراكمه بتراكيز هائلة، يرتبط dATP بريبونوكليوتيد ردوكتاز ويوجه تثبيطاً كاملاً لتخليق جميع النيوكليوتيدات الأخرى منقوصة الأكسجين (dNTP).
نتيجة لذلك، يتأثر تكاثر ونضج سلالتي المناعة معاً — الخلايا الليمفاوية T والخلايا الليمفاوية B. ويتطور عوز مناعة خلوي وخلطي عميق. وبدون العلاج في الوقت المناسب، يموت الأطفال المولودون بهذه الحالة المرضية بسرعة بسبب الالتهابات المستمرة.
عوز إنزيم بيورين نيوكليوسيد فوسفوريلاز
يرتبط الخيار الثاني لعوز المناعة ذي الطبيعة النيوكليوتيدية بعيب في إنزيم بيورين نيوكليوسيد فوسفوريلاز.
في هذه الحالة، يصبح المتسبب الكيموحيو-حيوي للمرض هو فائض dGTP (ثلاثي فوسفات ديوكسي غوانوزين) الذي يتراكم في الخلايا الأسلاف. وكما هو الحال في عوز المناعة المشترك الوخيم (SCID)، يقوم dGTP بتثبيط ريبونوكليوتيد ردوكتاز، مما يثبط بدوره إنتاج نيوكليوتيدات البيريميدين منقوصة الأكسجين.
خصائص هذا المرض:
- على عكس تراكم dATP، يكون التأثير المثبط لـ dGTP أضعف بكثير.
- توقف العملية المرضية نضج الخلايا الليمفاوية T بشكل أساسي، ولهذا السبب يعاني المرضى أولاً وقبل كل شيء من قصور في الفرع الخلوي للمناعة.
- تتميز الصورة السريرية بالتهابات متكررة وطويلة الأمد تتحول إلى شكل مزمن.
باختصار: إجابات عن أسئلة حول الموضوع
ما هو التفاعل الكيميائي الذي يحفزه إنزيم بيورين نيوكليوسيد فوسفوريلاز في الحالة الطبيعية؟
في الحالة الطبيعية، يحفز إنزيم بيورين نيوكليوسيد فوسفوريلاز التحلل الفسفوري للنيوكليوسيدات، محولاً إياها إلى قواعد نيتروجينية. ويمثل التفاعل تحللاً فسفورياً لرابطة N-غليكوزيدية، يتم خلاله شق ريبوز-1-فوسفات وتحرير القاعدة.
التحولات المحددة المحفزة:
- الإينوسين — يتحلل إلى هيبوكسانثين.
- ديوكسي إينوسين — يتحول أيضاً إلى هيبوكسانثين.
- الغوانوزين — يتحول إلى غوانين.
باستخدام أي كينازات بالتحديد تتم فسفرة ديوكسي أدينوزين غير المتحلل ليتكون dATP؟
في المصادر المذكورة، تم تحديد ديوكسي سيتيدين كيناز فقط على وجه التحديد: فهو يمتلك نوعية ركيزة واسعة ولا يفسفر ديوكسي سيتيدين فحسب، بل يفسفر أيضاً ديوكسي غوانوزين وديوكسي أدينوزين.
تشير المصادر أيضاً إلى أن فائض ديوكسي أدينوسين يتم فسفرته بواسطة الكينازات إلى dATP, ولكن لم يتم تحديد كينازات محددة أخرى لهذا التحول.
يؤثر عوز المناعة المشترك الوخيم (عوز ADA) على كل من الخلايا الليمفاوية T وB، بينما يؤثر عوز PNP على الخلايا الليمفاوية T فقط.
أسئلة من المحاضرات والامتحانات
لماذا تتأثر الخلايا الليمفاوية بالذات في هذه العيوب الكيموحيوية؟
تنتمي الخلايا الليمفاوية إلى الخلايا سريعة الانقسام. ولتكاثرها ونضجها، يتطلب الأمر تخليقاً مستمراً للحمض النووي (DNA)، والذي يتوقف تماماً في حالة نقص النيوكليوتيدات منقوصة الأكسجين.
ما هو الإنزيم الذي يُثبط عند تراكم dATP وdGTP؟
يتم تثبيط إنزيم ريبونوكليوتيد ردوكتاز (RNR) ألوستيرياً، وهو الإنزيم الرئيسي الذي يحول NDP إلى dNDP.
ما الذي يتراكم عند حدوث عوز في إنزيم أدينوزين دياميناز؟
تتم فسفرة فائض ديوكسي أدينوزين غير المتحلل بواسطة الكينازات، مما يؤدي إلى تراكم حرج داخل الخلايا لـ dATP.
مواضيع أخرى للمراجعة في نفس السياق
- آلية تفاعل إنزيم ريبونوكليوتيد ردوكتاز بمشاركة الثيوريدوكسين المختزل
- مخططات فسفرة ديوكسي أدينوزين بواسطة كينازات الخلايا
- التنظيم الألوستيري لإنزيم ريبونوكليوتيد ردوكتاز بواسطة نيوكليوتيدات مختلفة
- المراحل النهائية لتقويض البيورينات وتكوين حامض البوليك
مواضيع أخرى في قسم «أيض النيوكليوتيدات»
دروس فيديو مجانية: الكيمياء الحيويةدروس قصيرة مع ملخصات — بدون تسجيل.
تم إعداد المادة بواسطة أعضاء هيئة التدريس في WhiteCoat Pro وفقاً للمنهج الدراسي لكليات الطب. وهي ذات طابع تعليمي.