الركائز وتجزئة تخليق الأحماض الدهنية
يحدث تخليق الأحماض الدهنية في السيتوزول ويتطلب ثلاث ركائز أساسية: أسيتيل-CoA كمصدر لذرات الكربون، NADPH كمكافئ اختزالي، وATP كمصدر للطاقة. يتشكل أسيتيل-CoA في مصفوفة الميتوكوندريا نتيجة نزع الكربوكسيل التأكسدي للبيروفات، بينما يتم تجميع الأحماض الدهنية خارج الميتوكوندريا. يُفرز NADPH بواسطة مسار البنتوز فوسفات والتفاعل المحفز بإنزيم الماليك. يتم تخليق ATP في الميتوكوندريا.
مكوك السترَات: نقل مجموعات الأسيتيل إلى السيتوزول
الغشاء الداخلي للميتوكوندريا غير نفاذ لأسيتيل-CoA، لذلك تُنقل مجموعات الأسيتيل إلى السيتوزول على هيئة سترات.
- في المصفوفة، تقوم السترَات سينثاز بتكثيف أسيتيل-CoA مع الأوكسالوآسيتات لتكوين السترَات.
- يُصدَّر السترَات إلى السيتوزول عبر ناقل نوعي.
- في السيتوزول، يقوم ATP-سترَات ليياز بتحليل السترَات إلى أسيتيل-CoA وأوكسالوآسيتات مع استهلاك ATP (يتشكل ADP وPi).
- يُختزل الأوكسالوآسيتات بواسطة مالات ديهيدروجيناز إلى مالات مع أكسدة NADH.
- يُنزع الكربوكسيل من المالات بتأثير إنزيم الماليك ليتشكل البيروفات مع تكوين NADPH وCO₂؛ ويعود البيروفات إلى الميتوكوندريا.
وبالتالي، يوفر مكوك السترَات في نفس الوقت أسيتيل-CoA للتخليق وجزءاً من الـ NADPH اللازم.
التفاعل التنظيمي: أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز
الخطوة الأولى والأساسية في التنظيم هي كربوكسيل أسيتيل-CoA لتكوين مالونيل-CoA. يحفز التفاعل أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز، وهو إنزيم من عائلة الليغازات، ويعمل البيوتين كعامل مساعد له. يتطلب التفاعل CO₂ وATP؛ النواتج هي مالونيل-CoA وADP وفوسفات غير عُضوي. يُعد مالونيل-CoA مانحاً ثنائياً الكربوهيدرات منشطاً لإطالة السلسلة الإضافية، وفي نفس الوقت مثبطاً لنقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا (عبر تثبيط كارنيتين أسيل ترانسفيراز I)، مما يفصل التخليق عن أكسدة بيتا.
سينثاز الأحماض الدهنية ودورة الإطالة
سينثاز الأحماض الدهنية (بالميتات سينثاز) هو معقد متعدد الأنزيمات يتكون من سلسلتين عديد ببتيد متطابقتين، تحتوي كل منهما على بروتين حامل للأثيل (ACP) مع مجموعة SH للـ فوسفوبانتيثين ومجموعة SH لرواسب السيستين في المركز النشط لمجال التكثيف.
- تنقل أسيتيل ترانسفيراز مجموعة الأسيتيل إلى مجموعة SH للسيستين.
- تنقل مالونيل ترانسفيراز مجموعة المالونيل إلى مجموعة SH للـ فوسفوبانتيثين.
- التكثيف: ينتقل الأسيتيل إلى المالونيل مع انشطار متزامن لـ CO₂، لتشكيل أسيتوأَسيتيل-ACP.
- الاختزال الأول لمجموعة الكيتون على حساب NADPH إلى بيتا-هيدروكسي بوتيريل-ACP.
- نزع الماء مع انشطار H₂O.
- الاختزال الثاني للرابطة المزدوجة بمشاركة NADPH؛ يتشكل بوتيريل-ACP.
كل دورة تالية تطيل السلسلة بمقدار ذرتي كربون على حساب مالونيل-CoA جديد. بعد سبع دورات يتشكل بالميتويل-ACP (C16). تقوم الثيوإستيراز بتحليل الرابطة الثيوإسترية، مُحررةً البالميتات الحر.
التعديلات اللاحقة والأحماض الأساسية
تتكون أحماض دهنية أخرى من البالميتات عن طريق الاستطالة وإزالة الهيدروجين. في جسم الإنسان، تكون نازعات الهيدروجين قادرة على إدخال روابط مزدوجة فقط بين مجموعة الكربوكسيل وذرة الكربون التاسعة. لذلك، تعتبر الأحماض الدهنية متعددة غير المشبعة ذات الرابطة المزدوجة خارج C9 (اللينوليك، اللينولينيك) أساسية ويجب أن تُمتص مع الغذاء وتحديداً ضمن الدهون النباتية (الاستهلاك اليومي الموصى به هو 80–100 غ).
تنظيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز
يتم التحكم بنشاط الإزيم التنظيمي بوساطة ميكانيزمين.
- التعديل التساهمي. يقوم الأنسولين عبر بروتين فوسفاتيز بإلغاء فسفرة الإنزيم، محولاً إياه إلى الشكل النشط. يقوم الغلوكاجون والأبينفرين (الأدرينالين) عبر محلقة الأدينيلات، cAMP، وبروتين كايناز A بفسفرة الإنزيم لتعطيله.
- الارتباط/الانفصال للبروتوميرات. يسبب السترَات (المُنشط الألوستيري) ارتباط البروتوميرات في بوليمر نشط. بينما يقوم البالميتويل-CoA (المنتج النهائي) وفقاً لمبدأ التغذية الراجعة بانفصال المعقد ليعطل الإنزيم.
تحفيز إنزيمات تكوين الدهون بواسطة الأنسولين
عند الاستهلاك طويل الأمد للكربوهيدرات، يحفز المستوى المرتفع من الأنسولين انسخ إنزيمات تكوين الدهون الرئيسية:
- غلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجيناز - يزود بـ NADPH عبر مسار البنتوز فوسفات؛
- إنزيم الماليك - مصدر إضافي لـ NADPH؛
- ATP-سترَات ليياز - يزود بأسيتيل-CoA السيتوزولي؛
- أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز - يكوّن مالونيل-CoA؛
- سينثاز الأحماض الدهنية - يجمع البالميتات.
الأحماض الدهنية المُخلّقة لا تتراكم بشكل حر، بل تستخدم فوراً لتكوين التريايلغليسرول.
النقاط الرئيسية
- يحدث تخليق الأحماض الدهنية في السيتوزول ويتطلب أسيتيل-CoA، NADPH، وATP.
- تُنقل مجموعات الأسيتيل من الميتوكوندريا إلى السيتوزول على هيئة سترات؛ ويحرر ATP-سترَات ليياز أسيتيل-CoA.
- إنزيم الماليك ومسار البنتوز فوسفات يوفران NADPH لتفاعلات الاختزال.
- التفاعل التنظيمي هو كربوكسيل أسيتيل-CoA إلى مالونيل-CoA بواسطة إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز (ليغاز معتمد على البيوتين).
- يقوم سينثاز الأحماض الدهنية خلال سبع دورات بإطالة السلسلة حتى C16، والمنتج هو البالميتات، الذي تنفصله الثيوإستيراز.
- يُنشِّط السترَات ويُثبط البالميتويل-CoA إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز عبر تغيير حالته البوليمرية.
- يُنشّط الأنسولين الإنزيم بإلغاء الفسفرة ويحفز تخليق الإزيمات الأساسية لتكوين الدهون؛ بينما يعطله الغلوكاجون بالفسفرة.
- الأحماض الدهنية متعددة غير المشبعة ذات الروابط المزدوجة الأبعد من C9 لا يتم تخليقها وتعتبر أساسية.