البروستاجلاندين، الليوكوتريenes: سلسلة حمض الأراكيدونيك، COX-1/COX-2

الإيكوزانويدات: الخصائص العامة

الإيكوزانويدات — مواد محلية نشطة بيولوجياً ذات طبيعة دهنية، تعمل بطريقة ذاتية التقرن أو باراكرينية. وهي لا تتراكم في الخلايا، بل تُخلّق حسب الطلب من حمض دهني متعدد اللاتشبع يحتوي على 20 ذرة كربون — حمض الأراكيدونيك (C20:4).

الوظائف الحيوية الأساسية للإيكوزانويدات:

• تنظيم توتر العضلات الملساء (الأوعية الدموية، القصبات الهوائية، الرحم، الجهاز الهضمي)؛
• التحكم في توسع الأوعية الدموية وتضيقها؛
• تنظيم إطراح الماء وأيونات الصوديوم في الكلى؛
• المشاركة في تطور الالتهاب، الحمى، والألم؛
• تنظيم تخثر الدم وتراكم الصفيحات الدموية.

فئات الإيكوزانويدات

اعتماداً على مسار التخليق والتركيب، يتم تمييز ثلاث فئات رئيسية:

• البروستاجلاندينات (PGE₂، PGF_2α، PGI₂ — البروستاسيكلين) — وسائط الالتهاب والألم، ومنظمات توتر الأوعية الدموية والرحم؛
• الثرومبوكسانات (TXA₂) — تُخلّق في الصفيحات الدموية، وتسبب تضيق الأوعية وتحفز تراكم الصفيحات الدموية؛
• الليكوترينات (LTA₄، LTB₄، LTC₄، LTD₄، LTE₄) — تُخلّق في الكريات البيض، وتسبب تضيق القصبات والانجذاب الكيميائي، وتشارك في تفاعلات الحساسية.

سلسلة تفاعلات حمض الأراكيدونيك

تدخل الأحماض الدهنية متعددة اللاتشبع إلى الجسم مع الغذاء. ويُخلّق منها حمض الأراكيدونيك الذي يتأستر ضمن الفوسفوليبيدات في أغشية الخلايا (بشكل رئيسي في الموقع sn-2 للفوسفاتيديل كولين والفوسفاتيديل إيثانولامين).

عند تأثير الهرمونات، السيتوكينات، أو الإصابة الميكانيكية أو الكيميائية للخلية، يتم تنشيط إنزيم فوسفوليباز A₂، الذي يفصل حمض الأراكيدونيك عن الفوسفوليبيد. يتم بعد ذلك استقلاب حمض الأراكيدونيك الحر عبر مسارين رئيسيين:

1. مسار السيكلوأكسيجيناز — تكوين البروستاجلاندينات والثرومبوكسانات؛
2. مسار الليبوأكسيجيناز — تكوين الليكوترينات.

مسار السيكلوأكسيجيناز

يحفز إنزيم السيكلوأكسيجيناز (COX) تحويل حمض الأراكيدونيك إلى بروستاجلاندين G₂ (PGG₂) غير المستقرار، والذي يتحول بسرعة إلى PGH₂. ومن PGH₂، واعتماداً على الإنزيمات الخاصة بالأنسجة، تتكون:

• البروستاجلاندينات PGE₂, PGF_2α, PGI₂;
• ثرومبوكسان A₂ (بشكل رئيسي في الصفيحات الدموية).

توجد شكلان رئيسيان للإنزيم:

• COX-1 — تأسيسي؛ يؤمن الوظائف الفسيولوجية (حماية الغشاء المخاطي للمعدة، تراكم الصفيحات الدموية، التروية الدموية الكلوية)؛
• COX-2 — مستحث؛ يتم التعبير عنه أثناء الالتهاب وهو مسؤواول عن تخليق البروستاجلاندينات المسببة للالتهاب.

مسار الليبوأكسيجيناز

تحت تأثير 5-ليبوأكسيجيناز، يتحول حمض الأراكيدونيك إلى ليكوترين A₄ (LTA₄) — وهو السلائف لبقية الليكوترينات. تُعد ليكوترينات LTC₄، LTD₄، LTE₄ مواد مضيقة قوية للقصبات ووسائط لتفاعلات الحساسية المفرطة، بينما يؤمن LTB₇ الانجذاب الكيميائي للعدلات.

التنظيم الدوائي: مضادات الالتهاب اللاستيرويدية والجلوكورتيكويدات

تحث الجلوكورتيكويدات تخليق بروتينات الليبوكورتينات (الأنكسينات)، التي تثبط فوسفوليباز A₂. وهذا يحظر كلا المسارين للسلسلة — السيكلوأكسيجيناز والليبوأكسيجيناز — مما يوفر تأثيراً مضاداً للالتهاب قوياً.

تثبط مضادات الالتهاب اللاستيرويدية (NSAIDs) مسار السيكلوأكسيجيناز فقط. يُعد الأسبرين (حمض الأسيتيل ساليسيليك) مثبطاً غير عكوس لـ COX: حيث تُنقل مجموعة الأستيل (–O–CO–CH₃) تساهمياً إلى بقية السيرين في الموقع النشط للإنزيم. ويتحول الأسبرين نفسه إثر ذلك إلى حمض الساليسيليك.

عيب المثبطات غير الانتقائية لـ COX: عند حظر مسار السيكلوأكسيجيناز، يتم توجيه حمض الأراكيدونيك نحو مسار الليبوأكسيجيناز، مما يزيد من تخليق الليكوترينات وقد يحفز تضيق القصبات ("ربو الأسبرين").

التأثير المضاد للصفيحات للأسبرين

تُستخدم الجرعات المنخفضة من الأسبرين (أدوية مثل "أسبرين كارديو") للوقاية من التخثر. يرتبط الآلية بقمع تخليق ثرومبوكسان A₂ في الصفيحات الدموية. وبما أن الصفيحات الدموية هي خلايا عديمة النواة، فهي غير قادرة على تخليق بروتينات جديدة. يؤدي الأستلة غير العكوسة لـ COX-1 بواسطة الأسبرين لمرة واحدة إلى إيقاف إنتاج TXA₂ طوال فترة حياة الصفيحة الدموية (7-10 أيام)، بينما يُعاد تخليق COX في بطانة الأوعية الدموية، ويستعيد إنتاج البروستاسيكلين PGI₂ نشاطه.

النقاط الرئيسية

• الإيكوزانويدات هي منظمات محلية، تُخلّق من حمض الأراكيدونيك حسب الطلب.
• يبدأ تشغيل السلسلة بواسطة فوسفوليباز A₂، الذي يفصل حمض الأراكيدونيك عن فوسفوليبيدات الغشاء.
• يؤدي مسار السيكلوأكسيجيناز إلى البروستاجلاندينات والثرومبوكسانات، بينما يؤدي مسار الليبوأكسيجيناز إلى الليكوترينات.
• COX-1 مسؤول عن الوظائف الفسيولوجية، بينما يُستحث COX-2 أثناء الالتهاب.
• يقوم الأسبرين بأستلة السيرين في الموقع النشط للسيكلوأكسيجيناز بشكل غير عكوس.
• تحظر الجلوكورتيكويدات مساري السلسلة عبر الليبوكورتينات، مما يوفر تأثيراً قوياً مضاداً للالتهاب.
• يعتمد التأثير المضاد للصفيحات للأسبرين على الحظر غير العكوس لتخليق TXA₂ في الصفيحات الدموية عديمة النواة.
• يوفر إعادة توجيه حمض الأراكيدونيك إلى مسار الليبوأكسيجيناز تفسيراً لتضيق القصبات الجانبي عند تناول مضادات الالتهاب اللاستيرويدية.