الوظائف الحيوية للكوليسترول
الكوليسترول هو ستيرويد ذو أصل حيواني، يؤدي في الجسم عدة وظائف أساسية:
- مكون هيكلي للأغشية الحيوية، ينظم لزوجة الطبقة الكارهة للماء;
- مكون للطبقة الأحادية للبروتينات الدهنية ونواتها الكارهة للماء (على شكل استرات);
- سلف في اصطناع الأصباغ الصفراوية (الأحماض الصفراوية)، الهرمونات الستيرويدية وفيتامين D3.
جزيء الكوليسترول مبني على أساس نواة سيكلوبنتانبيرهيدروفينانثرين، ويحتوي على مجموعة هيدروكسيل عند ذرة الكربون C3، ورابطة مزدوجة بين C5 وC6، وسلسلة هيدروكربونية جانبية. على الرغم من وجود مجموعة OH، فإن المركب ضعيف الذوبان في الماء.
الامتصاص والهضم
يتم الحصول على الكوليسترول من الأغذية الحيوانية (اللحوم، الكبد، الدماغ، صفار البيض، الجبن). الستيرويدات النباتية لا تُمتص فعلياً في الأمعاء. يتراوح الاصطناعي الداخلي بين 0.5-1 غرام/يوم ويعتمد على كمية الكوليسترول في الغذاء.
في الأمعاء، تتحلل استرات الكوليسترول الغذائية بواسطة إنزيم إستراز الكوليسترول لتكوين كوليسترول حر وحمض دهني. تُمتص نواتج التحلل بواسطة الظهارة ضمن المذيبات المختلطة (الميسيلاتها). في الخلايا المعوية (الإنتروسيتات)، يعاد استراتة الكوليسترول بمشاركة أسيل-CoA: كوليسترول أسيل ترانسفيراز (ACAT): يتضمن التفاعل تنشيط الحمض الدهني ونقل مجموعة الأسل إلى مجموعة OH الخاصة بالكوليسترول. تُدرج استرات الكوليسترول ضمن الكيلومكرونات وتدخل إلى الجهاز الليمفاوي ثم إلى الدم.
اصطناع الكوليسترول الحيوي
يحدث الاصطناعي في الكبد (العضو الرئيسي)، الأمعاء الدقيقة، الجلد، قشرة الغدة الكظرية، والغدد التناسلية. الركيزة الأساسية هي أسيل-CoA الناتج عن تحلل السكر. هذه العملية مستهلكة للطاقة، وتحدث في فترة الامتصاص وتتطلب NADPH (المصدر هو مسار فوسفات البنتوز) وأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP).
ينقسم الاصطناعي إلى ثلاث مراحل:
- تكوين الميفالونات. تتكثف جزيئتان من أسيل-CoA بواسطة الثيولاز لتكوين أسيتوأثيل-CoA؛ وتضيف HMG-CoA synthase جزيء أسيل-CoA ثالث لتكوين بيتا-هيدروكسي-بيتا-ميثيلجلوتاريل-CoA (HMG-CoA). يقوم الإنزيم المنظم HMG-CoA reductase باختزال HMG-CoA إلى ميفالونات باستخدام جزيئي NADPH.
- تكوين السكوالين. تتم فسفرة الميفالونات (3 جزيئات ATP لكل جزيء) ونزع الكربوكسيل منه ليتكون أيزوبنتينيل بيروفوسفات؛ وتؤدي كوندسَة ستة من هذه الجزيئات إلى تكوين السكوالين.
- الحلقنة. يتحول السكوالين في الشبكة الإندوبلازمية بمشاركة إنزيمات الأكسدة الميكروسومية إلى لانوسيسترول، ثم إلى الكوليسترول.
تنظيم إنزيم HMG-CoA reductase
الإنزيم المنظم الأساسي هو HMG-CoA reductase. يتم التنظيم على عدة مستويات:
- التحكم في النسخ. يعمل الكوليسترول ومشتقاته الأكسجينية (25-هيدروكسيكوليسترول، 24,25-إيبوكسيكوليسترول)، بالإضافة إلى الأحماض الصفراوية، كمثبطات مساعدة لاصطناع الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA) للإنزيم. تحفز الإستروجينات التعبير عنه.
- التحلل البروتيني. يؤدي فائض الكوليسترول والأحماض الصفراوية إلى تسريع التحلل البروتيني للإنزيم.
- التعديل التساهمي. يؤدي الإنسولين، من خلال تنشيط الفوسفاتاز، إلى إزالة الفوسفور وتنشيط الإزيم المختزل. بينما يؤدي الغلوكاگون والهرمونات الستيرويدية إلى الفسفرة والإبطال.
- التحكم في الطاقة. عند زيادة أدينوسين أحادي الفوسفات (AMP)، يتم تنشيط بروتين كيناس الاعتمادي على AMP، والذي يقوم بفسفرة الإنزيم وإبطاله.
المثبطات التنافسية لإنزيم HMG-CoA reductase هي الستاتينات - الفئة الرئيسية من الأدوية لتصحيح فرط كوليسترول الدم.
نقل الكوليسترول: البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL)
البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) تتشكل في مجرى الدم من البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جداً (VLDL) وتنقل الكوليسترول إلى الأنسجة المحيطية. يتم الالتقطاط بواسطة الخلايا عبر آلية الإمعان (الإندوسيتوز) الوسيط بالمعتمدة على المستقبلات عبر مستقبلات LDL، والتي تتعرف على بروتينات الأبوليبيوبروتين apoB-100 و apoE. وتقوم نفس المستقبلات بالتقاط الكيلومكرونات المتبقية و VLDL.
الارتفاع المستمر لـ LDL في البلازما يساهم في ترسب الكوليسترول في جدران الأوعية الدموية وتطور تصلب الشرايين (الآترومات)، ولهذا يسمى سريرياً بالكوليسترول «السيئ».
النقل العكسي للكوليسترول: البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL)
تُصطنع البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) في الكبد والأمعاء الدقيقة على شكل طلائع قرصية الشكل، فقيرة بالكوليسترول ولكنها غنية بالدهون الفوسفورية وبروتينات الأبوليبيبروتين ApoA1، ApoA2، ApoC، ApoE. في الدم، تنقل HDL بروتينات ApoC وApoE إلى الكيلومكرونات والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جداً، ثم تستخرج فائض الكوليسترول من أغشية الخلايا.
يحفز استرة الكوليسترول المجمّع إنزيم LCAT (ليسيثين-كوليسترول-أسيل ترانسفيراز)، والذي ينشطه ApoA1:
كوليسترول + فوسفاتيديل كولين ← استر الكوليسترول + ليزوفوسفاتيديل كولين
تغوص الاسترات الكارهة للماء في نواة الجسيم، وتكتسب HDL شكلاً كروياً (HDL3). تُنقل استرات الكوليسترول إلى VLDL وLDL بمساعدة بروتين نقل استر الكوليسترول (CETP)، مقابل ثلاثي الغليسريد. مع تراكم ثلاثي الغليسريد، تتحول HDL3 إلى HDL2؛ وتقوم الإبيز الكبدية بتحلل ثلاثي الغليسريد، مما يعيد الجسيمات إلى شكل HDL3.
يتم دخول استرات الكوليسترول إلى الخلايا الكبدية عبر مستقبلات الكسح SR-B1، وكذلك عبر مستقبلات LDL وبدرجة أقل عن طريق الإدخال الخلوي للبروتينات الدهنية عالية الكثافة كاملة. بفضل إزالة فائض الكوليسترول، تمتلك HDL تأثيراً مضاداً لتصلب الشرايين وتسمى الكوليسترول «الجيد».
مصير الكوليسترول في الكبد
في الخلايا الكبدية، يتحول الكوليسترول بشكل أساسي إلى أحماض صفراوية ويُفرز مع الصفراء. يُفرز جزء منه في شكله الأصلي أو في صورة استرات؛ وتُزال كمية صغيرة مع الدهون الجلدية (الدهون الإفرازية). يحدد التوازن النهائي بين الإدخال، الاصطناعي، الإفراز، والتوزيع بين LDL وHDL مستوى الكوليسترول الكلي في البلازما وخطر الإصابة بتصلب الشرايين.
النقاط الرئيسية
- HMG-CoA reductase هو الإنزيم المنظم الأساسي لاصطناع الكوليسترول، وهو الهدف لعمل الستاتينات.
- يتم اصطناع الكوليسترول من أسيتيل-CoA، ويتطلب NADPH وATP، ويكون نشطاً في فترة الامتصاص.
- تنظيم الإنزيم المختزل: التثبط بالكوليسترول والأحماض الصفراوية، التحفيز بالإستروجينات، التنشيط بالإنسولين، والإبطال بالغلوكاگون وبروتين كيناس الاعتمادي على AMP.
- تنقل LDL الكوليسترول إلى الأنسجة عبر مستقبلات LDL (التي تتعرف على ApoB-100 وApoE)؛ وزيادتها مسببة لتصلب الشرايين.
- تقوم HDL بالنقل العكسي للكوليسترول إلى الكبد ولها تأثير مضاد لتصلب الشرايين.
- يحفز استرة الكوليسترول في البلازما إنزيم LCAT، المنشط بواسطة ApoA1.
- يوفر نقل استرات الكوليسترول بين البروتينات الدهنية بروتين CETP.
- المسار الرئيسي لإخراج الكوليسترول هو تحوله إلى أحماض صفراوية في الكبد.