الكولاجين: برولين هيدروكسيلاز، فيتامين C، الاسقربوط؛ الجليكوزامينوجليكان

الكولاجين: الخصائص العامة

الكولاجين هو البروتين الهيكلي الأساسي للمصفوفة خارج الخلية، والذي تصنعه خلايا الأنسجة الضامة: الخلايا الليفية (الفيبروبلاست)، خلايا العظام (الخلايا البانية للعظم)، والخلايا الغضروفية (الخلايا البانية للغضروف). وهو بروتين ليفي يؤدي وظيفة داعمة وميكانيكية في الجلد، الأوتار، العظام، الغضاريف، وجدران الأوعية الدموية.

تحتوي سلسلة ببتيد الكولاجين على حوالي 1000 حمض أميني. ومن مميزات تركيبها الأميني:

• كل حمض أميني ثالث هو جلايسين (حوالي 33%)؛
• حوالي 20% يعود إلى البرولين وهيدروكسي برولين؛
• حوالي 10% إلى الليسين وهيدروكسي ليسين؛
• غياب تام لكل من السيستين والتريبتوفان؛
• نسبة منخفضة من الهيستدين، الميثيونين، والتيروسين.

يتم كتابة التركيب الأولي بثلاثية متكررة (Gly-X-Y)، حيث يكون X غالباً برولين، بينما يكون Y عبارة عن هيدروكسي برولين أو هيدروكسي لايسين.

التنظيم الفراغي للجزيء

تلتف سلسلة الببتيد في حلزون ألفا يساري الالتفاف، وهو أكثر انفتاحاً مقارنة بحلزون ألفا الكلاسيكي للبروتينات الكروية: حيث يحتوي كل دورة على 3 مخلفات من الأحماض الأمينية. وتلتف ثلاثة سلاسل ألفا من هذا النوع حول بعضها البعض لتشكل حلزوناً فائقاً ثلاثياً يمينياً الالتفاف، وهو الوحدة الهيكلية للكولاجين الناضج، المسمى بتروبوكولاجين.

التعديلات ما بعد الترجمة

يصاحب التخليق الحيوي للكولاجين عدد كبير من التعديلات ما بعد الترجمة. يتم تصنيع سلسلة الببتيد على الريبوومات المرتبطة بغشاء الشبكة الإندوبلازمية على شكل طلائع تُعرف بـ بريبوكولاجين. وفي الطرف N يوجد ببتيد إشاري يضمن نقل السلسلة إلى تجويف الشبكة الإندوبلازمية، وبعد ذلك يتم شطره.

المراحل الرئيسية للتعديل:

1. هيدروكسلة بقايا البرولين والليسين؛
2. غليكوزلة بقايا هيدروكسي ليسين؛
3. تجميع الحلزون الثلاثي من سلاسل بروألفا الثلاثة؛
4. إفراز بروكولاجين في الفراغ خارج الخلية؛
5. شطر الببتيدات التمهيدية الطرفية N وC (التي تحتوي على بقايا السيستين، ولهذا السبب يخل الكولاجين الناضج من السيستين)؛
6. تجميع جزيئات الكولاجين في ألياف دقيقة، ألياف، ثم إلى ألياف كولاجينية.

هيدروكسلة البرولين ودور فيتامين C

يحفز التفاعل الرئيسي أنزيم برولين هيدروكسيلاز. يحتوي الأنزيم في مركزه النشط على أيون Fe²⁺، ويحتاج إلى العامل المرافق ألفا-كيتوجلوتارات وO₂ الجزيئي.

أثناء التفاعل:

• يتم دمج ذرة أكسجين واحدة في مجموعة OH لمخلف البرولين؛
• تُستخدم ذرة الأكسجين الثانية في نزع الكربوكسيل التأكسدي لألفا-كيتوجلوتارات لتكوين السكسينات وغاز CO₂.

حمض الأسكوربيك (فتامين C) ضروري لإعادة اختزال الحديد في المركز النشط إلى حالة Fe²⁺، نظراً لأنه يتأكسد بشكل دوري إلى Fe³⁺ أثناء التحفيز. يُتيح إدخال مجموعة OH في البرولين تكوين روابط هيدروجينية إضافية بين سلاسل الحلزون الثلاثي، مما يزيد بشكل حاد من الاستقرار الحراري والقوة الميكانيكية للكولاجين.

الإسقربوط - عوز فيتامين C

في حالة نقص حمض الأسكوربيك، يفقد أنزيم برولين هيدروكسيلاز نشاطه، وتضطرب عملية هيدروكسلة البرولين والليسين، فيُخلَّق كولاجين غير مكتمل ذو استقرار منخفض للحلزون الثلاثي.

المظاهر السريرية لمرض الإسقربوط:

• زيادة هشاشة ونفاذية الأوعية الدموية، ونزيف تحت الجلد وفي الأغشية المخاطية؛
• نزف اللثة، تخلخل الأسنان وسقوطها؛
• اضطراب التئام الجروح؛
• آلام في المفاصل، وتلف الأنسجة العظمية.

حمض الهيالورونيك والغليكوزامينوغليكانات

ينتمي حمض الهيالورونيك إلى الغليكوزامينوغليكانات - وهي عديدات سكاريد خطية في المصفوفة خارج الخلية، تتكون من وحدات ثنائي السكاريد المتكررة (مخلفات حمض اليورونيك والأمينية السكرية).

الخصائص الوظيفية لحمض الهيالورونيك:

• يرتبط بكمية كبيرة من الماء، مما يمنح المادة بين الخلوية قواماً هلامياً؛
• يرتبط بأيونات Na⁺ وCa²⁺، مشاركاً في تنظيم التمثيل الغذائي للماء والأملاح؛
• يضمن مرونة الغضروف، والجسم الزجاجي، والسائل الزلالي؛
• يؤدي وظيفة حاجز، مما يصعّب انتشار الكائنات الحية الدقيقة.

الأهمية السريرية: الهيالورونيداز والعدوى

تفرز مجموعة من البكتيريا الممرضة (مثل مسببات الغارين الغازي، المكورات العقدية، والمكورات العنقودية) أنزيم هيالورونيداز الذي يحلل حمض الهيالورونيك. تؤدي عملية إزالة بلمرة السكاريد المتعدد إلى تسييل المادة الأساسية للنسيج الضام، وزيادة نفاذيته، وتسهيل غزو الكائنات الحية الدقيقة والسموم في الأنسجة.

النقاط الرئيسية

• يتكون الكولاجين من ثلاثيات Gly-X-Y، حيث يكون Y غالباً هيدروكسي برولين؛ ويغيب كل من السيستين والتربتوفان.
• الوحدة الهيكلية هي الحلزون الثلاثي اليميني الالتفاف والمؤلف من سلاسل ألفا اليسارية.
• يتضمن التخليق الحيوي تعديلات عديدة ما بعد الترجمة في الشبكة الإندوبلازمية والفراغ خارج الخلية.
• يحتاج أنزيم برولين هيدروكسيلاز إلى Fe²⁺ وO₂ وألفا-كيتوجلوتارات وحمض الأسكوربيك.
• يعمل الهيدروكسي برولين على تثبيت الحلزون الثلاثي بفضل الروابط الهيدروجينية.
• يسبب نقص فيتامين C مرض الإسقربوط مع تلف الأوعية الدموية واللثة واضطراب التئام الجروح.
• حمض الهيالورونيك هو غليكوزامينوغليكان يحבש الماء والكاتيونات في المصفوفة.
• تدمر أنزيمات الهيالورونيداز البكتيرية المصفوفة، مما يسهم في تطور العدوى، بما في ذلك الغرغرينا الغازية.