أيض الفينيل آلانين والتيروسين
الفينيل آلانين هو حمض أميني أساسي عطري، نظراً لعدم قدرة الخلايا البشرية على تصنيع الحلقة العطرية. المسار الأساسي لأيضه هو الهيدروكسلة لتشكيل التيروسين. تحفز التفاعل فينيل آلانين هيدروكسيلاز، ويعمل التيتراهيدروبيوبتيرين (H4-biopterin) كعامل مرافق له. أثناء التفاعل، يتأكسد H4-بيوبتيرين إلى H2-بيوبتيرين ثم يُختزل بواسطة ثنائي هيدروبيوبتيرين ردوكتاز باستخدام NADPH (على غرار اختزال H4-فولات).
Tyrosine — amino acido semi-essenziale: la sua sintesi è possibile solo a partire dalla fenilalanina. Il catabolismo della tirosina avviene prevalentemente nel fegato e porta alla formazione di fumarato e acetoacetato, che vengono inseriti nella via metabolica comune (gluconeogenesi, chetogenesi o ossidazione a CO₂ e H₂O). La fase chiave è la scissione dell'anello dell'acido homogentisico ad opera dell'enzima omogentisato 1,2-diossigenasi; il processo richiede vitamina C.
تخليق الكاتيكولامينات ومشتقات التيروسين الأخرى
في الغدد الكظرية والأنسجة العصبية، يتم تخليق الكاتيكولامينات من التيروسين: دوبامين ← نورأدرينالين ← أدرينالين. الإنزيم التنظيمي الرئيسي هو تيروسين هيدروكسيلاز، الذي يحول التيروسين إلى دوبا (3,4-ديهيدروكسي فينيل آلانين)؛ بعد ذلك، يقوم إنزيم دوبا ديكربوكسيلاز (بمساعدة العامل المرافق بيريدوكسال فوسفات) بإنتاج الدوبامين.
تنظيم إنزيم تيروسين هيدروكسيلاز:
- التثبط عن طريق الفسفرة والناتج النهائي (الأدرينالين)؛
- التحفيز بوساطة الكورتيزول.
مسارات أخرى لاستخدام التيروسين:
- في الغدة الدرقية - تخليق اليودوثيرونينات (T3، T4)؛
- في الخلايا الصباغية - تخليق الميلانين من الدوبامين بمشاركة إنزيم التيروسيناز.
بيلة الفينيل كيتون
في الحالة الطبيعية، عند وجود نشاط كافٍ لفينيل آلانين هيدروكسيلاز، يكون المسار البديل للتقويض (تحول الفينيل آلانين إلى فينيل بيروفات، ثم إلى فينيل لكتات وفينيل أسيتات مع ارتباطه بالجلوتامين وإراجه في البول) ضعيفاً نسبياً. عند حدوث خلل في المسار الرئيسي، ينشط هذا المسار الفرعي بشكل حاد، مما يؤدي إلى الإصابة بالبيلة الفينيل كيتونية (PKU).
أشكال البيلة الفينيل كيتونية (PKU):
- الكلاسيكية — خلل في إنزيم فينيل آلانين هيدروكسيلاز نفسه؛
- المتغيرة (غير النمطية) — اضطراب في أيض H4-بيوبتيرين (خلل في التخليق أو في إنزيم ثنائي هيدروبيوبتيرين ردوكتاز).
ترتبط المظاهر السريرية بالتأثير السام للفينيل آلانين، فينيل بيروفات، وفينيل أسيتات على خلايا الدماغ، فضلاً عن الخلل التنافسي في نقل التيروسين والتربتوفان عبر حاجز الدم في الدماغ. يؤدي هذا إلى نقص النواقل العصبية وتخلف عقلي حاد في حال عدم العلاج.
اضطرابات تقويض التيروسين
بيلة الألكابتون — خلل وراثي في إنزيم هوموجنتيسات ديوكسيجيناز. يتراكم حمض الهوموجنتيسيك ويُفرز في البول، حيث يتأكسد بأكسجين الهواء مكوناً صبغات داكنة تُعرف بالألكابتونات. يتغير لون البول عند تعريضه للهواء («البول الأسود»)؛ وتترسب الألكابتونات في الأنسجة الغضروفية والمفاصل، مما يسبب تكون الأوكرونوز واعتلالات المفاصل.
المهق (البرص) — خلل في إنزيم التيروسيناز في الخلايا الصباغية، مما يؤدي إلى انخفاض أو غياب تخليق الميلانين. وتتميز بالحياة بغياب التصبغ في الجلد والشعر والقزحية، وانخفاض حدة البصر، ورهاب الضوء.
مرض باركنسون واضطرابات النقل الدوباميني
يحدث الباركنسونية نتيجة نقص الدوبامين في المادة السوداء بسبب انخفاض نشاط إنزيم تيروسين هيدروكسيلاز أو دوبا ديكربوكسيلاز. الثلاثية السريرية الكلاسيكية:
- نقص الحركية — تصلب وتراجع الحركات؛
- التصلب في التوتر العضلي؛
- الرعاش في حالة الراحة.
لا يتم العلاج بالدوبامين (لأنه لا يعبر حاجز الدم في الدماغ)، بل بمقدمته العلاجية — L-DOPA. بالإضافة إلى ذلك، تُستخدم مثبطات تعطيل الدوبامين — مثبطات إنزيم MAO (مثل الديبَرينيل، النيالاتين). على العكس من ذلك، يُعتبر الإفراز المفرط للدوبامين أحد الآليات المسببة للفصام.
الأمينات الحيوية: التخليق
تتكون الأمينات الحيوية عن طريق نزع الكربوكسيل من الأحماض الأمينية بمشاركة البيريدوكسال فوسفات (فيتامين B6). يؤدي نقص فيتامين B6 إلى اضطراب تخليقها.
- GABA ($\gamma$-aminobutyric acid) — from glutamate by the action of glutamate decarboxylase; the main inhibitory neurotransmitter of the CNS.
- السيروتونين — يتكون من التربتوفان عبر 5-هيدروكسي تريبتوفان (5-HTP) بمشاركة إنزيم تريبتوفان هيدروكسيلاز (العامل المرافق H4-بيوبتيرين) وديكربوكسيلاز. ينظم توتر العضلات الملساء، الحركة الدودية للأمعاء، التوتر وعائي، درجة الحرارة، التنفس، المزاج، والتفاعلات التحسسية.
- الهيستامين — يتكون من الهيستيدين (وهو حمض أميني شبه أساسي يُصنع من الجلوتامات)؛ يتشكل في الخلايا البدينة، ويعتبر وسيطاً للالتهاب والحساسية، ويحفز إفراز حمض الهيدروكلوريك في المعدة.
- الأسيتيل كولين — يتكون من السيرين: يؤدي نزع الكربوكسيل إلى إيثانولامين، والذي تتم ميثلته (مانح مجموعة الميثيل هو S-أدينوسيل ميثيونين، SAM) ليصبح كولين؛ ثم يضيف إنزيم كولين أسيتيل ترانزفيراز مجموعة الأستيل-CoA. يؤدي نقصه إلى الضعف العضلي.
- الدوبامين، النورأدرينالين، الأدرينالين — تتكون من التيروسين (انظر أعلاه).
إبطال مفعول (إلغاء تنشيط) الأمينات الحيوية
توجد عدة طرق لإبطال المفعول:
- الترانسامينيز (نقل الأمين) — خاص بـ GABA حصراً؛ ومن خلال سلسلة من التفاعلات، يتحول GABA إلى السُّكسينات، الذي يدخل في دورة حامض الستريك.
- الميثلة بمشاركة SAM — تخص الهيستامين، الأدرينالين، النورأدرينالين؛ النواتج (مثل ميثيل أدرينالين) غير نشطة. قاعدة التذكر: SAM يتكون من ثلاثة أحرف، والكلمات (هيستامين، أدرينالين، نورأدرينالين) تبدأ بثلاثة أحرف عربية.
- Oxidative deamination by the enzyme monoamine oxidase (MAO), FAD cofactor; characteristic of dopamine, norepinephrine, serotonin, GABA. An aldehyde is formed, which is converted by aldehyde oxidase into the corresponding organic acid, excreted in the urine as an ammonium salt.
النقاط الرئيسية
- يعمل فينيل آلانين هيدروكسيلاز مع العامل المرافق H4-بيوبتيرين على تحويل الفينيل آلانين إلى تيروسين، وهو التفاعل الأيضي الرئيسي.
- تكون البيلة الفينيل كيتونية (PKU) إما كلاسيكية (خلل إنزيمي) أو متغيرة (اضطراب أيض البيوبتيرين)؛ والمواد السامة هي فينيل بيروفات، فينيل لكتات، وفينيل أسيتات.
- بيلة الألكابتون — خلل في إنزيم هوموجنتيسات ديوكسيجيناز؛ والمهق — خلل في إنزيم التيروسيناز.
- تخليق الكاتيكولامينات: تيروسين ← دوبا ← دوبامين ← نورأدرينالين ← أدرينالين؛ والإنزيم الرئيسي هو تيروسين هيدروكسيلاز.
- ينجم مرض باركنسون عن نقص الدوبامين؛ والعلاج يتمثل في L-DOPA ومثبطات MAO.
- جميع الأمينات الحيوية تتكون عبر نزع الكربوكسيل من الأحماض الأمينية بوجود العامل المرافق بيريدوكسال فوسفات.
- GABA — ناقل عصبي مثبط، يُصنع من الجلوتامات، ويُعطل بواسطة تفاعلات نقل الأمين.
- إبطال مفعول الأمينات الحيوية: إنزيم MAO (للدوبامين، النورأدرينالين، السيروتونين، GABA)، والميثلة بـ SAM (للهيستامين، الأدرينالين، النورأدرينالين).