التأثير السام للأمونيا
الأمماك (NH₃) هو مركب شديد السمية يتشكل أثناء عملية نزع الأמיنة من الأحماض الأمينية، والأمينات البيوجينية، النيوكليوتيدات، وبتأثير النباتات البكتيرية المعوية. يمثل الأمماك خطراً خاصاً على الجهاز العصبي المركزي: حيث يؤدي تركيزه في الدم فوق 60 ميكرومول/لتر إلى تطور اعتلال الدماغ، والرعشة، واضطراب الوعي وصولاً إلى الغيبوبة.
آليات سمية الأمماك العصبية متنوعة وتتحقق بشكل أساسي من خلال اضطراب استقلاب الطاقة في الخلايا العصبية وخلل في الناقلات العصبية.
آليات السمية العصبية
- استنفاد α-كيتوجلوتارات. يرتبط الأمماك بحماس بنزيم جلوتامات ديهيدروجيناز لتشكيل الجلوتامات من α-كيتوجلوتارات. يؤدي انخفاض α-كيتوجلوتارات إلى تثبيط دورة كريبس ويؤدي إلى نقص الطاقة في الخلايا العصبية.
- انخفاض تخليق أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). يرافق تثبيط دورة حمض الستريك (TCA) انخفاض في إنتاج NADH وFADH₂، مما يقلل من تدفق الإلكترونات إلى سلسلة التنفس.
- تراكم الغلوتامين. في الخلايا النجمية، يقوم إنزيم glutamine synthetase بربط الأمونيا بالغلوتامات لتشكيل glutamine. الزيادة في الغلوتامين ترفع الضغط الأسموزي، مما يسبب تورم الخلايا النجمية وفرط ضغط الدم داخل القحف.
- اضطراب توازن الناقلات العصبية. ينخفض مستوى الجلوتامات لناقل عصبي محفز، ويضطر تخليق حمض الغاما-أمينوبيوتريك (GABA)، ويستنفد مسبح الجلايسين - الناقل المثبط في الحبل الشوكي.
- القلاع (القلوي). يربط NH₃ البروتونات لتشكيل NH₄⁺، مما يزحف برقم الهيدروجين (pH) نحو الاتجاه القلوي ويقلل من انفصال الهيموجلوبين المؤكسج.
طرق إزالة سمية الأمماك
يمتلك الجسم عدة آليات لربط وإخراج الأمماك:
- تخليق الغلوتامين بمشاركة إنزيم glutamine synthetase هو الآلية الرئيسية لنقل الأمونيا من الأنسجة الطرفية والدماغ إلى الكبد والكلى.
- دورة الأورنيثين في خلايا الكبد مع تشكيل اليوريا هي المسار الرئيسي لإطراح النيتروجين لدى الإنسان.
- تخلق الأمونيا (Ammoniogenesis) في الكلى - تحلل الغلوتامين بواسطة إنزيم glutaminase مع إطلاق NH₄⁺ في البول؛ وفي الوقت نفسه يتم الحفاظ على التوازن الحمضي القاعدي.
- الأمين المختزل لـ α-كيتوجلوتارات لتشكيل الجلوتامات.
حمض الفوليك وشظايا الكربون الأحادية
يتكون حمض الفوليك (فيتامين B9) من حلقة البتريدين، وحامض بارا-أمينوبنزويك (PABA)، وبقايا الجلوتامات. الشكل النشط هو تيتراهيدروفولات (THF، H₄-folate)، والذي يتشكل عن طريق الاختزال المزدوج بواسطة ثنائي هيدروفولات ردوكتيز.
ينقل THF أجزاء الكربون الأحادية بدرجات أكسدة مختلفة: الميثيل (-CH₃)، الميثيلين (-CH₂-)، الميثينيل (=CH-)، الفورميل (-CHO)، والفورميمينو. مصادر هذه الأجزاء هي السيرين، الجلايسين، الهيستيدين، والفورمات.
مشتقات THF ضرورية لتخليق البيورينات، الثيميديلات (dTMP من dUMP)، الميثيونين وتجديد الجلايسين.
الأدوية المضادة للفولات والمضادة للبكتيريا
- السلفوناميد هي نظائر هيكلية لـ PABA، وتثبط تنافسياً إنزيم dihydropteroate synthase البكتيري، مما يعطل تخليق الفولات. ونظراً لأن الإنسان يحصل على الفولات من الغذاء، فإن انتقائية العمل تكون عالية.
- Trimethoprim يثبط بشكل انتقائي إنزيم dihydrofolate reductase البكتيري.
- الميثوتريكسات يغلق DHFR البشري ويستخدم كدواء مضاد للأورام.
استقلاب الميثيونين ودورة المثيلة
الميثيونين هو حمض أميني أساسي يحتوي على الكبريت. شكله النشط هو S-أدينوسيل ميثيونين (SAM)، المتكون بواسطة ميثيونين أدينوسيل ترانسفيراز بمشاركة ATP. يعتبر SAM مانحاً عالمياً لمجموعات الميثيل في تفاعلات مثيلة الحمض النووي (DNA)، الهيستونات، تخليق الكرياتين، فوسفاتيديل تشولين، الأدرينالين، وإبطال مفعول الكاتيكولامينات.
بعد التخلي عن مجموعة الميثيل، يتحول SAM إلى S-أدينوسيل هوموسيستीन، ومن ثم إلى الهوموسيستين. مصير الهوموسيستين اللاحق مزدوج:
- إعادة المثيلة إلى الميثيونين بمشاركة ميثيونين سينثيز؛ والعوامل المساعدة هي ميثيل-THF وفيتامين B12 (ميثيل كوبالامين).
- التحول الكبريتي مع تشكيل السيستاتيونين ومن ثم السيستايين بمشاركة سيستاتيونين-β-سينثيز (العامل المساعد هو بيريدوكسال فوسفات، B6).
فرط الهوموسيસ્تيين في الدم
نقص الفولات، B12 أو B6، فضلاً عن العيوب الوراثية للإنزيمات (مثل ميثيلين تيتراهيدروفولات ردوكتيز، MTHFR) يؤدي إلى تراكم الهوموسيستين. يؤدي فرط هوموسيستين الدم إلى تلف بطانة الأوعية الدموية، وينشط الإجهاد التأكسدي والتخثر، مما يزيد من خطر تصلب الشرايين، احتشاء عضلة القلب، السكتة الدماغية والخثار الوريدي. لدى الحوامل، يرتبط نقص الفولات بعيوب الأنبوب العصبي للجنين.
النقاط الرئيسية
- سمية الأمونيا مرتبطة باستنزاف α-ketoglutarate وتراكم الغلوتامين وتورم الخلايا النجمية.
- الغلوتامين هو الشكل الرئيسي لنقل الأمونيا؛ بينما اليوريا هي المسار الرئيسي لإفرازها.
- ينقل تيتراهيدروفولات أجزاء الكربون الأحادية في تفاعلات تخليق البيورينات، الثيميديلات والميثيونين.
- تعمل السلفوناميدات كنظائر لـ PABA على سد تخليق الفولات بشكل انتقائي في البكتيريا.
- S-أدينوسيل ميثيونين هو مانح عالمي لمجموعات الميثيل في الجسم.
- تتطلب إعادة مثيلة الهوموسيستين الفولات وفيتامين B12، ويتطلب التحول الكبريتي فيتامين B6.
- فرط هوموسيستين الدم هو عامل خطر لتصلب الشرايين، التخثر وعيوب الأنبوب العصبي.