المحتوى · 11 قسماً
باختصار. سيتوكرومات P450 هي إنزيمات رئيسية في التخليق الحيوي الدوائي؛ توجد في الشبكة الإندوبلازمية للخلايا الكبدية والخلايا المعوية. الإوصفات الرئيسية ذات الأهمية السريرية: CYP3A4 (~50% من الأدوية)، CYP2D6 (~25%)، CYP2C9، CYP2C19، CYP1A2، CYP2E1. المثبطات (كلاريثرومايسين، إيتراكونازول، الجريب فروت، ريتونافير) ← ↑ مستويات المادة الفعالة ← السمية؛ المحفزات (ريفامبيسين، فينيتوين، كاربامازيبين، نبتة سانت جون) ← ↓ المستويات ← فقدان الفعالية. يحدد علم الوراثة الدوائي (CYP2D6، 2C19، 2C9) النمط الظاهري للمريض — استقلاب سريع، متوسط، بطيء، أو فائض السرعة.
1. نظرة عامة
- سيتوكرومات P450 هي عائلة فائقة من أوكسيجيناز أحادية تحتوي على الهيم؛ ويبلغ إجمالي عددها حوالي 57 إيزوفورم في جسم الإنسان.
- الأهمية الكبرى في التمثيل الغذائي للمواد الغريبة تكمن في عائلات CYP1 و CYP2 و CYP3.
- مراحل التمثيل الغذائي: المرحلة الأولى (الأكسدة/الختزال/التحلل المائي - غالباً بواسطة CYP) ← المرحلة الثانية (الاقتران - الغلوكورونيد, السلفنة, الأستلة, الغلوتاثيون).
- التعدد الشكلي الوراثي يحدد الاختلافات الفردية.
- تعتبر التداخلات الدوائية عبر إنزيمات CYP أحد الأسباب الرئيسية للأخطاء الدوائية والتفاعلات الدوائية الضارة.
2. الإوصفات الرئيسية
CYP3A4/3A5
- تستقلب ~50% من الأدوية.
- الموقع: الكبد + الأمعاء (إطراح ملحوظ قبل الجهاز الدويري).
- الركائز: الستاتينات (أتورفاستاتين، سيمفاستاتين)، حاصرات قنوات الكالسيوم، مثبطات البروتياز، الماكروليدات، الآزولات، تاكروليموس/سيكلوسبورين، ألبرازولام، ميدازولام، سيلدينافيل، كينيدين، أميودارون.
- المثبطات: كلاريثرومايسين، إرثرومايسين، إيتراكونازول، كيتوكونازول، فوريكونازول، ريتونافير، عصير الجريب فروت، كوبيسيستات.
- المحفزات: ريفامبيسين، فينيتوين، كاربامازيبين، نبتة سانت جون، إيفافيرينز، الجلوكورتيكويدات (بدرجة أقل).
CYP2D6
- ~25% من الأدوية؛ لا يتم تحفيزها.
- درجة عالية من التعدد الشكلي: استقلاب فائق السرعة (1-10% من الأوروبيين، 30% من الإثيوبيين)، استقلاب سريع (طبيعي)، استقلاب متوسط، استقلاب بطيء (5-10% من الأوروبيين).
- الركائز: حاصرات بيتا (ميتوبرولول، بروبرانولول)، مضادات الاكتئاب (فلوكستين، باروكسيتين، فينلافاكسين)، مضادات الذهان (هالوبيريدول، ريسبريدون)، الكودايين/ترامادول (أدوية أولية!)، تاموكسيفين (دواء أولي)، ديكستروميتورفان.
- المثبطات: باروكسيتين، فلوكستين، بوبروبيون، كينيدين، تيربينافين.
CYP2C9
- الركائز: وارفارين (المتزامر S)، فينيتوين، مضادات الالتهاب غير Steroidية (إيبوبروفين، سيليكوكسيب، ديكلوفيناك)، لوسارتان، جليميبيريد، جليبيزيد.
- المثبطات: فلوكونازول، أميودارون، تريميثوبريم/سلفاميثوكسازول، ميكونازول.
- المحفزات: ريفامبيسين، كاربامازيبين.
- التعدد الشكلي *2، *3 ← استقلاب بطيء ← ↑ خطر النزف عند الجرعات القياسية من الوارفارين.
CYP2C19
- الركائز: كلوبيدوغريل (دواء أولي!)، مثبطات مضخة البروتون (أوميبرازول، إيسوميبرازول)، ديازيبام، فينيتوين، سيتالوبرام، إيسيتالوبرام، فوريكونازول.
- المثبطات: أوميبرازول، إيسوميبرازول، فلوكونازول، فلوكستين.
- المحفزات: ريفامبيسين.
- التعدد الشكلي: أصحاب الاستقلاب البطيء (15-20% من الآسيويين، 3-5% من الأوروبيين) - كلوبيدوغريل غير فعال؛ ↓ التحول إلى الشكل النشط (الثيول).
CYP1A2
- الركائز: الكافيين، الثيوفيلين، كلوزابين، أولانزابين، دولوكستين، تيزانيدين، ميلاتونين.
- المثبطات: سيبروفلوكساسين، فلوفوكسامين، موانع الحمل الفموية، سيميتيدين.
- المحفزات: التدخين (الهيدروكاربورات العطرية متعددة الحلقات)، أوميبرازول، كاربامازيبين، الخضروات الصليبية.
- المدخنون: جرعات كلوزابين وأولانزابين أعلى بنسبة 50%؛ عند الإقلاع عن التدخين - خطر حدوث سمية.
CYP2E1
- الركائز: باراسيتامول (التحول إلى مادة NAPQI السامة للكبد)، الإيثانول، إيزونيازيد، المخدرات الاستنشاقية (هالوثان).
- المحفزات: استهلاك الإيثانول المزمن، إيزونيازيد، انسداد القنوات الصفراوية.
- يوضح سمية الباراسيتامول الكبدية لدى المدمنين على الكحول المزمنين.
CYP2B6
- الركائز: إيفافيرينز، بوبروبيون، ميثادون، كيتامين، سيكلوفوسفاميد.
- التعدد الشكلي يؤثر على فعالية العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية.
3. التداخلات ذات الأهمية السريرية
| التركيبة الدوائية | الإنزيم | النتيجة |
|---|---|---|
| سيمفاستاتين + كلاريثرومايسين | CYP3A4 | ↑ تركيز الستاتين ← انحلال الربيدات |
| وارفارين + فلوكونازول | CYP2C9 | ↑ النسبة المعيارية الدولية (INR) ← نزيف |
| الكودايين لدى الأفراد ذوي الاستقلاب الفائق لـ CYP2D6 | CYP2D6 | ↑↑ المورفين ← تثبيط التنفس |
| الكودايين لدى الأفراد ذوي الاستقلاب البطيء لـ CYP2D6 | CYP2D6 | غياب تأثير تسكين الألم |
| كلوبيدوغريل + أوميبرازول | CYP2C19 | ↓ تنشيط كلوبيدوغريل ← خثار الدعامة |
| الثيوفيلين + سيبروفلوكساسين | CYP1A2 | سمية الثيوفيلين |
| تاكروليموس + فوريليكونازول | CYP3A4 | ↑ التركيز ← سمية كلوية |
| موانع الحمل الفموية + ريفامبيسين | CYP3A4 | ↓ فعالية مانع الحمل |
| سيرترالين + ترامادول | CYP2D6 + 5-HT | متلازمة السيروتونين |
| باراسيتامول + كحول مزمن | CYP2E1 | سمية كبدية |
4. عصير الجريب فروت
- فورانوكومارين الجريب فروت — مثبطات غير مرتدة لـ CYP3A4 في الأمعاء (التأثير يستمر 24–72 ساعة).
- تزيد من التوافر الحيوي لـ سيمفاستاتين، أتورفاستاتين، أملوديبين، تاكروليموس، سيكلوسبورين، سيلدينافيل، بوسبيرون، أوميودارون.
- يُمنع الاستخدام المتزامن عند العلاج بركائز CYP3A4 ذات النافذة العلاجية الضيقة.
5. طلائع الأدوية (Pro-drugs) والايض
- كودين → مورفين (CYP2D6).
- ترامادول → O-ديسميثيل ترامادول (CYP2D6).
- كلوبيدوغريل → ثيول نشط (CYP2C19 + 3A4).
- تاموكسيفين → إندوكْسيفين (CYP2D6).
- سيكلوفوسفاميد → مستقلبات مؤلكلة (CYP2B6، 3A4).
- لوسارتان → EXP3174 (CYP2C9).
- ملاحظة: لدى الأيضيين البطيئين تكون طلائع الأدوية غير فعالة، ولدى فائق السرعة تحدث سمية.
6. الصيدلة الجينية (Pharmacogenetics)
- CYP2D6: > 100 متغير؛ التصنيف إلى PM (بطيء)، IM (متوسط)، EM (واسع/طبيعي)، UM (فائق السرعة).
- CYP2C19: *2، *3 — بطيئة؛ *17 — فائقة السرعة (↓ فعالية مثبطات مضخة البروتون).
- CYP2C9: *2، *3 — تقلل النشاط ← جرعات أقل من وارفارين.
- VKORC1 — هدف الوارفارين، تساهم في تباين الجرعة.
- الاختبار وفقاً لتوصيات CPIC وFDA (جداول الصيدلة الجينية في PharmGKB).
7. مثبطات إنزيمات CYP — التصنيف
- قوية (↑ المساحة تحت المنحنى AUC ≥ 5 أضعاف): كلاريثروميسين، إتراكونازول، كيتوكونازول، ريتونافير، كوبيسيستات، الجريب فروت.
- متوسطة (↑ AUC بين 2–5 أضعاف): إريثروميسين، فلوكونازول، ديلتيازيم، فيراпамиل.
- ضعيفة (↑ AUC بين 1.25–2 ضعف): سيميتدين، سيبروفلوكساسين.
- المعتمدة على الآلية (necrotic/suicide) — تعطيل غير مرتد (كلاريثروميسين، جريب فروت، ريتونافير).
8. محرضات إنزيمات CYP
- قوية (↓ AUC ≥ 80%): ريفامبيسين، فينيتوين، كاربامازيبين، نبتة سانت جون، إنزالوتاميد.
- متوسطة: إفابيرنز، مودافينيل، بوسنتان، الباربيجورات.
- التحريض — تأثير بطيء (7–14 يوماً)، يتطلب تراكم الإنزيم.
- بعد إيقاف المحرض — «هبوط» مستويات الركيزة بعد 2–4 أسابيع.
9. حالات خاصة
- الحمل: ↑ CYP3A4، 2D6 ← قد تتطلب تعديلات في الجرعات (فينيتوين، لابتالول).
- الأطفال: نضج أشكال CYP خلال السنة الأولى؛ الجرعات لكل كغ ليست مكافئة للبالغين.
- المسنون: انخفاض تدفق الدم الكبدي ونشاط بعض إنزيمات CYP ← ↓ الجرعات الأولية.
- قصور الكبد: انخفاض CYP، تعديل الجرعة وفقاً لتصنيف تشايلد-بو (Child-Pugh).
- الحالات الحرجة: تباين CYP، الالتهاب يثبط CYP3A4.
10. التوصيات السريرية
- التحقق من التداخلات الدوائية عبر قواعد البيانات (UpToDate Lexicomp، Medscape، Drugs.com، الصيادلة السريريين).
- تقليل تعدد الأدوية (Polypharmacy).
- الاختبار الصيدلي الجيني أثناء العلاج المزمن بأدوية ذات نافذة علاجية ضيقة (وارفارين، كلوبيدوغريل، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، مضادات الاختلاج).
- تثقيف المريض لتجنب الجريب فروت ونبتة سانت جون.
11. FAQ
لماذا يُمنع الكودين للأطفال أقل من 12 عاماً؟
CYP2D6 متغير؛ لدى الأيضيين فائقي السرعة يحدث تحويل سريـع إلى المارفين مع خطر تثبط التنفس. تحذير الصندوق الأسود (black-box warning) من FDA منذ عام 2013.
كيف تتحقق من التداخلات الدوائية؟
قواعد البيانات: UpToDate Lexicomp، Drugs.com، Medscape. في روسيا — Vidal، GRLS. استشارة صيدلي سريري في الحالات المعقدة.
ما هي مثبطات مضخة البروتون الأفضل دمجها مع الكلوبيدوغريل؟
بانتوبرازول ورايبرازول يثبطان CYP2C19 بدرجة أقل. أوميبرازول، إيزوميبرازول — ↓ تأثير الكلوبيدوغريل (وهو الأكثر أهمية سريرياً).
هل يمكن وصف الجرعات العادية من الكلوزابين للمدخنين؟
لا؛ التدخين يحفز CYP1A2 ← جرعات الكلوزابين والأولانزابين تكون أعلى بنسبة 30–50% مقارنة بغير المدخنين. عند الإقلاع عن التدخين — تخفيض الجرعة.
لماذا يُعد الريفامبيسين خطيراً في التركيبات الدوائية؟
محرض قوي لـ CYP3A4، 2C9، 2C19، 1A2 + بروتين P-gp ← ↓ مستويات العديد من الأدوية (وارفارين، موانع الحمل، الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية، تاكروليموس). يجب دائماً التحقق من التداخلات عند وصفه.
انظر أيضاً: الحركيات الدوائية · مضادات التخثر · مضادات الاكتئاب · المضادات الحيوية · كتالوج علم الأدوية