病理生理学基础：为什么要抑制免疫？
免疫系统具有双重性质。一方面，它是可靠的防御机制；另一方面，这些力量也可能成为需要药物抑制的严重病理的原因。
- 自身免疫性疾病：当内部调节受损时，会出现自身攻击，此时免疫系统开始破坏机体自身的健康组织。
- 器官移植：没有免疫抑制，器官移植是不可能的。尽管现代外科技术取得了种种进展，但移植物排斥反应仍然是主要的限制因素。在此，排斥反应的药物预防具有决定性意义。
- 过敏反应：不适当的、过度的超敏反应同样需要使用免疫抑制剂。
T淋巴细胞激活的分子机制
为了解药物的作用原理，必须分析导致免疫应答启动的细胞内级联反应。活化T细胞核因子（NFAT — Nuclear Factor of Activated T-Cells）在该过程中发挥关键作用。
- 在细胞内，钙调磷酸酶与NFAT因子结合并将其去磷酸化。
- 去磷酸化的NFAT发生易位——移动到T淋巴细胞的细胞核内，并与DNA结合。
- 这会启动白细胞介素-2（IL-2）基因的转录。
合成的IL-2开始作用于其自身受体。它使T淋巴细胞从静止期（$G_1$期）转入DNA合成期（$S$期），从而引发其急剧增殖（繁殖）与分化。
随后，免疫应答的发展沿着两条路径进行：
- 细胞免疫途径：1型辅助性T细胞产生γ-干扰素（IFN$\gamma$），激活巨噬细胞和杀伤性T细胞。
- 体液免疫途径：2型辅助性T细胞产生白细胞介素-4（IL-4），引起B淋巴细胞增殖。
免疫抑制剂的分类
药物根据其作用机制和化学结构分为几大类：
1. 细胞毒药物
- 抗代谢药：硫唑嘌呤、霉酚酸酯。
- 烷化剂：环磷酰胺。
2. 糖皮质激素
- 泼尼松龙、地塞米松。
3. 细胞因子合成和作用的选择性抑制剂
- 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素、他克莫司。
- mTOR 抑制剂：西罗莫司。
4. 单克隆抗体（mAb）药物和多克隆抗血清
- 针对肿瘤坏死因子（TNF-$\alpha$）：依那西普、英夫利昔单抗。
- 针对 IL-2 受体：达珠单抗、巴利昔单抗。
- 其他：抗胸腺细胞球蛋白、莫罗单抗-CD3、阿仑单抗。
细胞抑制剂的应用特点
细胞抑制剂是抑制细胞生长和分化的药物。它们的主要应用领域是肿瘤学，作为抗肿瘤药物发挥作用。然而，在免疫学中，它们因具有抑制淋巴细胞分裂的能力而备受需求，能提供强效的免疫抑制。
细胞抑制剂的主要问题在于其安全性特征。这些药物的作用并非严格选择性。它们会抑制体内任何快速增殖细胞的分裂。造血组织首当其冲受到打击，导致严重的副作用：造血功能抑制，并伴有白细胞减少症、血小板减少症和贫血的发生。
简述：主题相关问答
糖皮质激素作为免疫抑制剂的作用机制是什么？
糖皮质激素的作用机制在于与特异性胞内受体结合并随后调控 DNA 转录。药物穿过细胞膜后与胞质受体结合，随后该复合物易位至细胞核并与基因启动子相互作用。
免疫抑制效应的实现包括：
- 抑制基因转录 — 抑制主要组织相容性复合体（MHC）蛋白质的合成。
- 抑制合成 — 抑制促炎细胞因子的产生。
- 延缓增殖 — 阻止 T 淋巴细胞的增殖。
mTOR 抑制剂（西罗莫司）的作用机制是什么？
mTOR 抑制剂的作用机制在于阻断调控细胞周期的细胞内激酶途径。西罗莫司与细胞内蛋白 FKBP-12 结合，形成的复合物可抑制 mTOR 蛋白（mammalian target of rapamycin）。
结果导致：
- 增殖停止 — 阻断 T 淋巴细胞从静止期（$G_1$）向 DNA 合成期（$S$）的转变。
- 降低对 IL-2 的敏感性 — 药物不降低白介素-2 的产量，但阻断对其信号的感知。
- 蛋白激酶失活 — 干扰 IL-2 受体 $\alpha$ 链基因（CD25）的激活。
将细胞抑制剂用作免疫抑制剂有哪些禁忌症？
使用细胞抑制剂的禁忌症取决于具体药物，包括与造血功能抑制和器官衰竭相关的状态。
主要禁忌症：
- 硫唑嘌呤 — 孕妇及哺乳期禁用。
- 环磷酰胺 — 显着白细胞减少和血小板减少症、严重肝肾功能不全以及妊娠期禁用。
此外，在感染 COVID-19 冠状病毒期间，必须中断使用环磷酰胺的择期免疫抑制治疗。
环孢素与西罗莫司的作用机制有何区别？
主要区别在于细胞内靶点以及对白介素-2（IL-2）的影响。环孢素抑制 IL-2 的合成，而西罗莫司则阻断细胞对它的反应。
| 特征 | 环孢素 | 西罗莫司 |
|---|---|---|
| 结合 | 与亲环素结合 | 与 FKBP-12 蛋白结合 |
| 靶点 | 钙调磷酸酶 | mTOR 蛋白 |
| 对 IL-2 的影响 | 抑制 IL-2 的合成 | 不降低 IL-2 产量，降低对其敏感性 |
| 对细胞的效应 | 干扰因子 NF-AT 的去磷酸化 | 阻断 T 淋巴细胞从 $G_1$ 期向 $S$ 期的转变 |
为了不混淆免疫应答的发育途径，请记住：1 型辅助性 T 细胞负责细胞免疫（通过 IFN$\gamma$ 激活巨噬细胞和杀伤性 T 细胞），而 2 型辅助性 T 细胞负责体液免疫（在 IL-4 作用下增殖 B 淋巴细胞）。
课堂与考试常见问题
钙调磷酸酶在免疫应答中起什么作用？
该酶与核因子 NFAT 结合并使其去磷酸化。这使得该因子能够进入 T 淋巴细胞核并启动白介素-2 的合成。
为什么细胞抑制剂会导致白细胞减少和贫血？
它们的作用并非严格选择性。它们会抑制任何快速增殖细胞的分裂，这就是为什么造血组织首先受到影响（造血功能被抑制）。
为什么在器官移植时需要免疫抑制剂？
移植物排斥反应是外科手术中的主要障碍。如果没有药物预防排斥反应，患者的免疫系统将摧毁移植的供体器官。
白介素-2是如何影响T淋巴细胞的？
它作用于细胞自身的受体，使 T 淋巴细胞从静止期进入 DNA 合成期。这会导致它们积极增殖和分化。
该主题的其他拓展内容
- 钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）的作用机制。
- mTOR 抑制剂（西罗莫司）与其他免疫抑制剂组别的区别。
- 抗 TNF-$\alpha$ 单克隆抗体和 IL-2 受体的药效学。
- 抗代谢物和烷化剂在免疫学中的应用特点。
- 糖皮质激素在综合免疫抑制治疗中的作用。
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