折叠问题与蛋白质聚集
在蛋白质生命周期的所有阶段——从核糖体上的合成、跨膜转运到寡聚体的组装——都不可避免地会出现中间态且极不稳定的构象。在这种状态下，正常折叠的蛋白质中通常深埋于球蛋白内部的疏水残基会暴露在表面。
由于细胞内维持着各种分子的高浓度，这些裸露的疏水区域会倾向于立即相互结合。这会导致难溶性蛋白质发生聚集（凝集）。在此类条件下，自发复性极其困难，因此为了解决这一问题，大自然演化出了特殊的保护性蛋白质——分子伴侣。
它们的基本任务包括：
- 确保最佳折叠（形成天然结构）。
- 在蛋白质发挥功能的过程中稳定其天然构象。
- 在细胞稳态遭到破坏时维持结构稳定。
分子伴侣的分类
分子伴侣通常根据两个主要标准进行分类：亚基分子量以及是否存在应激情况下的合成类型。
按亚基分子量分类：
- 高分子量（60–110 kDa）。这是一整类同源蛋白质家族。其中研究最为深入的是 HSP-60、HSP-70 和 HSP-90 类。例如，HSP-70 类包括分子量在 66 到 78 kDa 之间的蛋白质。
- 低分子量（15–40 kDa）。
按应激反应分类：
- 组成型。 具有高水平且恒定（基础）的合成水平，不依赖于细胞是否经历应激。
- 诱导型（热休克蛋白，HSP）。 在正常条件下合成较少，但在应激状态下其产量会急剧增加。它们之所以得名，是因为最初是在威胁蛋白质变性的温度刺激下被发现的。
HSP-70（分子伴侣-70）的作用机制
HSP-70 类具有高度保守性。这些分子存在于细胞的所有区室中：细胞核、细胞质、线粒体和内质网。
在结构上，HSP-70 是一条单一的多肽链，其羧基端有一个用于结合肽段的凹槽。它们识别长度为 7 到 9 个氨基酸、富含疏水残基的短片段。在典型的球状蛋白质中，此类位点大约每 16 个氨基酸出现一次。
Sh-70 在蛋白质合成中的作用（阶段 A）：在核糖体翻译过程中，蛋白质的 N 端出现得比 C 端早，但正确折叠需要整条多肽链。Sh-70 共翻译结合（直接在合成过程中）多肽。它们利用自身的沟槽封闭危险的疏水区域，在合成完全结束前防止其过早聚集。
HSP-60（分子伴侣-60）的结构与功能
HSP-60 在多肽链合成完成后开始发挥作用（阶段 B）。它们的主要任务是确保具有复杂构象的高分子量蛋白质（例如具有结构域结构的蛋白质）的折叠。
与 HSP-70 不同，HSP-60 作为巨大的寡聚复合物发挥作用，由 14 个亚基组成。它们由两个重叠的环（每个环 7 个亚基）形成一个圆柱形空腔。
每个亚基包含三个结构域：
- 顶端结构域。 朝向空腔内部，富含疏水残基，用于初步结合未折叠的蛋白质。
- 中间结构域。
- 赤道结构域（位于底部）。 ATP 的水解在此处发生。
带有疏水标记的蛋白质进入该复合物的隔离空腔中。内部会创造出一个特定的微环境，在此不断尝试各种可能的空间结构，直到找到唯一能量上最有利的形态。这一过程需要消耗大量的 ATP 形式的能量。
分子伴侣的其他功能
防止变性和折叠新多肽链并不是这些蛋白质的唯一任务。细胞还需要分子伴侣来完成以下功能：
- 正确组装由多个亚基组成的复杂寡聚蛋白质。
- 介导蛋白质跨细胞膜和细胞器膜的转运。
- 调节蛋白质复合物的功能活性。
- 识别不可逆变性的蛋白质，并将其引导至溶酶体进行降解。
简述：主题相关问答
分子伴侣在阿尔茨海默病中起什么作用？
在阿尔茨海默病中，错误折叠蛋白质的积聚是神经退行性疾病的特征性过程之一。正常情况下，内质网（ER）分子伴侣负责控制蛋白质的正确折叠。当发生突变或应激时，可能会导致未折叠或错误折叠的蛋白质积聚，从而引发内质网应激（ER stress）并启动未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）。这可能伴随着半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspases）的激活和细胞凋亡。
可以将分子伴侣想象成工厂里的质量控制系统。HSP70 在流水线上（核糖体上）直接抓住“炽热的”零部件，并通过掩盖其脆弱部位来防止其损坏。而 HSP60 则将复杂的零部件带入专门的封闭车间（其环状结构的空腔中）进行最终组装，这一过程必然消耗能量（ATP）。
课堂与考试常见问题
为什么诱导型分子伴侣被称为热休克蛋白（HSP）？
历史上，它们是在经历高温的细胞中被发现的。在这种应激下，大规模蛋白质变性的威胁随之产生，因此细胞会急剧增加分子伴侣的合成以挽救其结构。
分子伴侣如何识别蛋白质折叠错误或尚未合成完成？
分子蓝图的主要标志是分子表面存在疏水侧链。正常情况下（在天然构象中），疏水区域被可靠地隐藏在蛋白质球状结构的内部。
在新生蛋白质的合成过程中，HSP70 与 HSP60 的工作机制有何不同？
HSP70 在第一阶段发挥共翻译（co-translational）作用：它们在多肽链于核糖体上合成的同时与其结合。HSP70 和 HSP60 在第二阶段发挥作用，在其隔离的圆柱形空腔内确保复杂蛋白质的最终折叠。
该主题的其他拓展内容
- HSP70 与核糖体复合物的共翻译结合机制
- 折叠能量学：HSP70 赤道结构域在 ATP 水解中的详细作用
- 分子伴侣在复杂寡聚蛋白质组装中的作用
- 分子伴侣介导变性蛋白质转运至溶酶体的机制
- 组成型分子伴侣与热休克蛋白在基因调控水平上的差异
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