危险信号的工作原理
机体的危险信号传递系统建立在通过特殊细胞感受器——模式识别受体（主要是 TLR 和 NOD）以及特异性警报素受体识别触发因素的基础之上。
在正常情况下，这些受体对外界因素（如致病菌等外源性病原体）作出反应。然而，在局部组织受损时会产生内源性信号。它们的出现与不良因素的作用有关，这些因素会导致细胞大量破坏。值得注意的是，生理性程序性细胞死亡（细胞凋亡）并不伴随这些物质的释放。警报素仅在细胞发生坏死或严重细胞应激时释放，进入细胞间隙并向周围组织发出警报。
专门的髓系细胞（主要是巨噬细胞和树突状细胞）负责感知外源性和内源性信号。它们被激活的结果是立即引发固有免疫反应（形成炎症），并在后期显著增强适应性免疫应答反应。
警报素的主要类型
内源性危险信号种类繁多，包括蛋白质、核酸和代谢物。目前研究最深入的主要有以下几类：
- 热休克蛋白（HSP — Heat Shock Proteins）
这些是最著名的警报素。在哺乳动物中，有几种变体：HSP20、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90。在健康细胞中，它们起着分子伴侣的作用——维持刚刚合成的蛋白质（在亚基组装和加工阶段之后）的最佳空间构象。当受到温度变化、辐射或感染等应激因素的影响时，HSP 的表达急剧增强，并开始向细胞外分泌。在细胞间质中，它们与 TLR（特别是 TLR-2 和 TLR-4）相互作用，向免疫细胞传递危险信号。
- HMGB1蛋白（High mobility group box 1）
这是一种广泛存在的核蛋白，在细胞应激时分泌并在细胞坏死时释放。它的主要靶细胞是免疫细胞。HMGB1 具有显著的趋化活性，能积极刺激巨噬细胞并显著加速树突状细胞的成熟过程。
- 尿酸
当细胞结构受损时，它会大量释放到细胞外，并以尿酸单钠盐的形式结晶。这些晶体是强力的触发器：它们参与炎性小体的功能并强力刺激促炎细胞因子的产生。
- S100蛋白
被称为钙粒蛋白家族。它们构成了一大类参与调节炎症级联反应的警报素。
此外，杀菌蛋白（如防御素和导管素）、半乳糖凝集素、膜联蛋白和胸腺素也被归类为警报素。某些细胞因子，例如膜结合型和胞质型 IL-1α，也可以发挥内源性危险信号的功能。
固有免疫的细胞机制
固有免疫保护功能实现的基础是炎症反应。其发展的主要原因是需要对局部组织损伤以及外源性异物（通常是致病菌）的入侵做出快速而有效的反应。
炎症反应的启动严格取决于直接位于损伤病灶内的局部细胞。肥大细胞和组织巨噬细胞在这里起主要作用。正是它们首先捕获受损组织释放的警报素，并启动一系列反应，从而将其他免疫细胞吸引到病灶中并形成机体完整的防御反应。
简述：主题相关问答
具体哪些细胞因子属于警报素？
属于警报素功能的细胞因子包括白介素-1α（IL-1α），以胞质型和膜结合型形式存在。
哪些细胞内衔接蛋白参与了警报素结合时来自 TLR 的信号传导？
多个细胞内衔接蛋白参与了来自 Toll 样受体（TLR）的信号传导。当配体结合时（包括通过 TLR-2 和 TLR-4 起作用的警报素），信号通过涉及以下分子的细胞内途径传递：
- MyD88 —— 主要依赖性级联反应的关键衔接蛋白。
- Mal —— 与 MyD88 协同作用的衔接蛋白。
- TRIF —— MyD88 独立途径中的第一个衔接蛋白（特征见于 TLR-3 和 TLR-4）。
- TRAM —— 来自 TLR-4 的 MyD88 独立途径的辅助衔接蛋白。
这些蛋白质在信号链的各个环节之间传递活化的中间产物，最终导致促炎细胞因子或干扰素的合成。
警报素（Alarmins）源自英文“alarm”（警报）。当细胞被“入侵”（坏死）或“燃烧”（应激）时，分子警报系统就会被触发，巨噬细胞闻声而动汇聚而来。
课堂与考试常见问题
生理性细胞凋亡期间会释放警报素吗？
不会，危险信号传递系统仅在不良因素导致的细胞坏死性死亡时被激活。细胞凋亡过程不伴随警报素的大量释放。
热休克蛋白（HSP）在正常情况下执行什么功能？
在健康细胞中，它们作为分子伴侣起作用。其任务是维持合成蛋白在加工以及亚基组装后的正确构象。
热休克蛋白进入细胞间隙后与哪些受体相互作用？
作为警报素，分泌的热休克蛋白与模式识别受体（特别是 TLR-2 和 TLR-4）结合。
出现危险信号时，哪些细胞会启动炎症反应？
炎症由存在于组织中的局部细胞引发。首先是肥大细胞和巨噬细胞。
该主题的其他拓展内容
- 尿酸结晶作用下炎性小体的运作机制。
- 模式识别受体（TLR、NOD）的结构与功能。
- 巨噬细胞和树突状细胞在感知外源和内源信号中的作用。
- HMGB1 影响下树突状细胞的成熟过程。
- 固有免疫激活后适应性免疫反应增强的机制。
“固有免疫”板块的其他主题
本资料由 WhiteCoat Pro 讲师根据医学院校教学大纲编写。仅供教育参考。