Do normal ao patológico
Os proto-oncogenes constituem elementos estruturais naturais do genoma. Em um organismo saudável, eles controlam estritamente o ciclo celular, sendo responsáveis pela proliferação e diferenciação. Nos tecidos maduros, esses genes encontram-se predominantemente em estado inativo. Sua ativação fisiológica ocorre apenas em condições específicas: durante a embriogênese ou em focos de regeneração reparadora, quando o tecido precisa se recuperar.
No entanto, sob a influência de carcinógenos exógenos (químicos, físicos, biológicos) ou endógenos, ocorre lesão primária no DNA da célula somática. Se esse processo for acompanhado por falhas nos sistemas de reparo, as mutações fixam-se no genoma. Como resultado, o proto-oncogene normal transforma-se em um oncogene celular — o principal promotor do crescimento tumoral.
Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes
Para que uma célula comece a se dividir de forma descontrolada, o proto-oncogene deve ser ativado. Esse processo ocorre por vários caminhos:
- Mutações pontuais: alterações estruturais locais na sequência de DNA.
- Amplificação: aumento múltiplo no número de cópias de um determinado gene. As células podem até apresentar pequenos cromossomos adicionais. Um exemplo marcante é a amplificação de c-neu no câncer de mama ou de N-myc no neuroblastoma.
- Translocação: movimentação de um segmento cromossômico contendo o proto-oncogene para uma zona ativa, mais próxima de intensificadores (enhancers) fortes de transcrição.
- Ativação por inserção: mecanismo viral. Os retrovírus (vírus de RNA) integram-se ao genoma da célula hospedeira e modulam a atividade dos proto-oncogenes celulares vizinhos por meio de seus próprios genes.
- Anomalias epigenéticas: alteração na expressão gênica sem danificar o próprio DNA (por exemplo, desmetilação de genes ou acetilação de histonas).
Classificação e funções das oncoproteínas
Os oncogenes celulares ativados codificam a síntese de moléculas específicas — oncoproteínas. Sua principal função na célula tumoral é a transmissão contínua de sinais mitogênicos da membrana celular para o núcleo. Quanto à sua estrutura e função, elas são homólogas aos elementos normais das vias de sinalização:
- Análogos de fatores de crescimento: por exemplo, c-sis.
- Análogos de receptores de fatores de crescimento: c-erb-B, c-fms.
- Proteínas com atividade de tirosina quinase: c-abl, c-src.
- Análogos de proteínas G de baixo peso molecular: c-ras. Elas interagem com o GTP e influenciam o sistema da adenilato ciclase.
- Proteínas com atividade de serina-treonina quinase: c-raf, associadas à proteína quinase C.
- Fatores de transcrição nucleares: c-myc, c-fos, c-jun. Localizam-se diretamente no núcleo e afetam o DNA de maneira direta.
- Proteínas mitocondriais: família c-bcl-2, que regulam (bloqueiam) a apoptose celular.
O papel das translocações cromossômicas
As translocações desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de certas hemopatias malignas, pois colocam o proto-oncogene sob o controle de potentes estimuladores celulares.
- Linfoma de Burkitt: ocorre uma translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14. O proto-oncogene c-myc é transferido para a zona dos genes das cadeias pesadas de imunoglobulinas. Os genes ativos de imunoglobulinas passam a atuar como intensificadores (enhancers), causando a superexpressão de c-myc.
- Leucemia mieloide crônica (LMC): forma-se o chamado cromossomo Filadélfia. Um segmento do cromossomo 9 com o gene c-abl é transferido para o cromossomo 22. Forma-se um gene quimérico c-abl-bcr, cujo produto proteico possui atividade de tirosina quinase patológica.
Morfogênese tumoral
O acúmulo de falhas genéticas leva a alterações fundamentais: a proliferação sofre danos, a apoptose é bloqueada e a diferenciação celular é prejudicada. Morfologicamente, isso se manifesta em estágios:
- Displasia pré-tumoral: aparecem células atípicas, a estrutura do tecido é alterada, mas ainda não há invasão.
- Tumor não invasivo (Carcinoma in situ): o tumor cresce, mas não invade a membrana basal.
- Tumor invasivo: as células adquirem imortalidade (imortalização) e invadem os tecidos circundantes.
- Tumor metastático: as células tumorais se disseminam para órgãos distantes.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais grupos de genes são alvos de mutações na carcinogênese?
Os alvos de mutações na carcinogênese são os genes que regulam o ciclo celular e a homeostase. Destacam-se os seguintes grupos principais:
- Proto-oncogenes — reguladores da proliferação e diferenciação celular (sua ativação os transforma em oncogenes).
- Genes supressores de tumor (antioncogenes) — inibem a proliferação celular (na carcinogênese, ocorre sua perda ou mutação).
- Genes reguladores da apoptose — controlam a morte celular.
- Genes de reparo do DNA — são responsáveis pela recuperação do DNA danificado.
Os genes mutatores e a enzima telomerase também têm importância adicional no processo de carcinogênese.
Quais oncogenes são ativados por mecanismo de amplificação?
Os seguintes oncogenes celulares são ativados pelo mecanismo de amplificação — aumento do número de cópias do gene:
- c-myc e c-ras — no câncer de pulmão, bexiga, cólon e pâncreas.
- N-myc e N-ras — no neuroblastoma; a amplificação de N-myc está associada a um prognóstico desfavorável.
- c-neu — no câncer de mama; sua oncoproteína é homóloga aos receptores do fator de crescimento epidérmico e constitui um critério de mau prognóstico.
Quais são os tipos de carcinógenos exógenos?
Carcinógenos exógenos são fatores carcinogênicos que entram no meio externo a partir do exterior. Distinguem-se três grupos principais:
- Carcinógenos químicos.
- Carcinógenos físicos (radiação), incluindo radiação solar e ultravioleta.
- Carcinógenos virais (biológicos), incluindo vírus oncogênicos de DNA e RNA: vírus Epstein-Barr, papilomavírus humano e HTLV-I.
Qual é a diferença entre um oncogene celular e um oncogene viral?
Oncogene celular surge a partir do próprio gene normal da célula — o proto-oncogene — quando este é ativado, por exemplo, como resultado de mutação pontual, amplificação ou translocação.
Oncogene viral é um gene introduzido na célula por um vírus oncogênico; os retrovírus podem ser seus portadores. A transferência de oncogenes virais para células normais leva à sua transformação maligna.
Para memorizar as translocações: Burkitt é 8 e 14 (gene c-myc), e LMC (cromossomo Filadélfia) é 9 e 22 (gene c-abl).
Questões de aulas e exames
Qual é a diferença entre proto-oncogene e oncogene?
Um proto-oncogene é um gene normal que controla a divisão e a maturação celular. Um oncogene é a sua forma mutada, que sintetiza oncoproteínas e desencadeia o crescimento tumoral descontrolado.
Qual é o papel dos retrovírus na carcinogênese?
Os vírus de RNA podem se integrar ao genoma da célula. Eles próprios trazem oncogenes virais ou atuam como intensificadores (enhancers), ativando os proto-oncogenes da própria célula hospedeira.
O que é imortalização celular?
Este é o processo de aquisição de "imortalidade" pelas células tumorais. Ocorre na fase de alterações celulares após a hiperplasia e displasia, precedendo o crescimento invasivo.
Como funciona o mecanismo autócrino no câncer de mama?
Na amplificação do gene c-neu, acumulam-se oncoproteínas receptoras. Elas se ligam aos fatores de crescimento secretados pelo próprio tumor, estimulando continuamente o seu próprio crescimento.
O que mais estudar sobre o tema
- O papel dos genes supressores (antioncogenes) na regulação do ciclo celular.
- Mecanismos de deficiência no reparo do DNA sob a ação de carcinógenos.
- Alterações epigenéticas: metilação e acetilação na oncogênese.
- Critérios morfológicos de displasia pré-neoplásica e carcinoma in situ.
- A família de genes Bcl-2 e sua influência na apoptose celular.
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