Princípios de classificação das substâncias
O principal critério pelo qual os medicamentos que atuam em receptores são divididos em classes é a atividade intrínseca.
- Se uma substância se liga ao receptor (possui afinidade, ou afinitidade) e é capaz de ativá-lo, ela é chamada de agonista.
- Se a substância se liga, mas não possui atividade intrínseca, ela é um antagonista.
Os agonistas (miméticos) alteram a conformação do receptor. Isso desencadeia uma cascata de reações bioquímicas intracelulares, o que acaba levando ao desenvolvimento do efeito farmacológico.
Tipos de agonistas
Os agonistas são classificados de acordo com a força de sua ação estimulante sobre o receptor:
- Agonistas plenos (totais). Possuem atividade intrínseca máxima e são capazes de causar o efeito máximo possível para um determinado sistema. Por exemplo, a acetilcolina abre totalmente os canais iônicos ao se ligar aos receptores nicotínicos.
- Agonistas parciais. Sua atividade intrínseca está abaixo do máximo. Mesmo que ocupem todos os receptores disponíveis, o efeito será mais fraco do que o de um agonista pleno (exemplo: buprenorfina).
- Agonistas inversos. Atuam em receptores ativos espontaneamente (constitutivamente), mudando-os do estado ativo para o inativo.
Mecanismos de ação dos antagonistas
Os antagonistas (ou bloqueadores) possuem afinidade, mas não possuem atividade intrínseca. Sua tarefa é ocupar o receptor e impedir que ligantes endógenos (hormônios, mediadores) or agonistas exógenos se sigam a ele.
O efeito dos antagonistas é secundário: eles eliminam a ação do estimulante natural, de modo que o efeito observado é frequentemente oposto à ação do agonista. Assim, a acetilcolina causa bradicardia, enquanto o antagonista atropina bloqueia sua ação, resultando em um aumento da frequência cardíaca.
O antagonismo possui dois tipos principais:
- Competitivo. As substâncias competem pelos mesmos locais de ligação. Quem vence depende da concentração e da afinidade. O efeito é reversível (superável) — se mais agonista for adicionado, ele deslocará o antagonista. Essa propriedade é usada na terapia antídota (por exemplo, a fisostigmina no envenenamento por atropina).
- Não competitivo. O antagonista liga-se a outro local (alostérico) do receptor ou forma uma ligação covalente forte com ele. O receptor muda sua conformação e não pode reagir ao agonista. Esse tipo de antagonismo é insuperável: o aumento da dose do agonista não restaura o efeito máximo.
Tipos especiais de interação
Na farmacologia, distinguem-se substâncias com um tipo de ação mista — agonistas-antagonistas. Elas interagem seletivamente com diferentes subtipos de receptores do mesmo sistema. Por exemplo, o butorfanol bloqueia os receptores $\mu$-opioides, mas estimula os $\kappa$-opioides. Isso permite reduzir os efeitos colaterais em comparação com os agonistas plenos.
Os agonistas parciais também se comportam de maneira interessante. Ao competir com os agonistas plenos pelos locais de ligação, eles deslocam estes últimos. Como a atividade própria do agonista parcial é menor, o efeito total diminui. Assim, funcionalmente, eles podem atuar como antagonistas.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais medicamentos são exemplos de antagonistas não competitivos?
Um exemplo de antagonista não competitivo é a cetamina.
- A cetamina é um derivado da fenciclidina que atua como antagonista não competitivo dos receptores NMDA e é usada para anestesia geral.
O mecanismo de ação dos antagonistas não competitivos consiste no fato de que eles não se ligam ao centro ativo, mas sim aos locais alostéricos da macromolécula, ou formam ligações covalentes fortes com o receptor. Isso causa uma alteração na conformação do receptor, fazendo com que ele perca a capacidade de interagir com o agonista. O aumento da concentração do agonista neste caso não leva à recuperação completa do efeito.
Quais são os tipos de antagonismo de medicamentos além do receptor?
Além do receptor, distinguem-se o antagonismo funcional direto e indireto, bem como os tipos físico e químico de antagonismo.
- Antagonismo físico — baseado na interação física de substâncias (adsorção), resultando na formação de complexos inativos ou de difícil absorção (por exemplo, a adsorção de toxinas no carvão ativado).
- Antagonismo químico — representa uma reação química entre substâncias com a formação de compostos inativos. Os medicamentos desse tipo são chamados de antídotos (por exemplo, tiossulfato de sódio, sulfato de protamina).
O que é o sinergismo de medicamentos e em quais tipos ele se divide?
O sinergismo é a ação unidirecional de medicamentos em que o efeito farmacológico final excede os efeitos de cada componente isoladamente.
Diferenciam-se duas variantes principais dessa interação:
- Somação (ação aditiva) — o efeito da combinação é igual à soma aritmética simples dos efeitos de cada componente. Ocorre quando as substâncias atuam sobre os mesmos substratos.
- Potenciação — uma substância amplifica significativamente a ação de outra, e o efeito final excede a soma dos efeitos dos componentes individuais. Isso permite reduzir as dosagens de medicamentos tóxicos.
Quais cascatas de reações intracelulares os agonistas acionam ao se ligarem a receptores acoplados à proteína G?
Quando os agonistas se ligam a receptores acoplados à proteína G, enzimas que desencadeiam a formação de segundos mensageiros e a fosforilação de proteínas são ativadas.
Principais cascatas intracelulares:
- Sistema da adenilato ciclase — a proteína G ativa a adenilato ciclase, que hidrolisa o ATP com a formação de AMPc. O acúmulo de AMPc ativa proteinoquinases dependentes de AMPc, que fosforilam proteínas celulares.
- Sistema do trifosfato de inositol — a proteína G ativa a fosfolipase C, que cliva fosfolipídios de membrana em trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 abre os canais de cálcio do retículo endoplasmático, e o cálcio liberado junto com o DAG ativa a proteinoquinase C.
Também é possível influenciar a guanilato ciclase com a formação de GMPc.
Questões de aulas e exames
Qual é a diferença entre um agonista e um antagonista?
Ambos possuem afinidade pelo receptor, mas o agonista possui atividade intrínseca e estimula o receptor, enquanto o antagonista não possui atividade intrínseca e apenas bloqueia o receptor.
É possível superar a ação de um antagonista não competitivo?
Não, o antagonismo não competitivo é insuperável. Mesmo um aumento infinito na dose do agonista não permitirá atingir 100% do efeito, pois parte dos receptores está desativada.
Por que um agonista parcial pode agir como um antagonista?
Se um agonista parcial desloca um agonista pleno dos receptores, o efeito farmacológico geral do sistema diminui, pois a atividade intrínseca do agonista parcial é menor.
O que mais estudar sobre o tema
- Análise gráfica da relação "dose-efeito"
- Exemplos de uso de antagonismo competitivo na terapia antídoto
- Características da ação de agonistas inversos
- Perfil farmacológico de fármacos agonistas-antagonistas
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