Doença de Crohn: diretrizes clínicas

Lista de abreviaturas

6-MP – 6-mercaptopurina**

AZA – azatioprina**

DC – doença de Crohn

GCS – glicocorticoides

TGI – trato gastrointestinal

IFM – #infliximabe**

TC – tomografia computadorizada

RM-enterografia – enterografia por ressonância magnética

RM – ressonância magnética

MT – metotrexato**

AINEs – medicamentos anti-inflamatórios não esteroides e antirreumáticos

Enzimas "hepáticas" - determinação da atividade da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina no sangue

PCV13 – vacina polissacarídica, conjugada, adsorvida contra infecções pneumocócicas** e vacina contra infecções pneumocócicas** (conjugada) (13-valente)

PPS23 – vacina contra infecções pneumocócicas** (polissacarídica, 23-valente)

CSP – colangite esclerosante primária

EEN – nutrição enteral exclusiva

ECA – ensaio clínico controlado e randomizado

VHS – velocidade de hemossedimentação

PCR – proteína C-reativa

Tiopurinas – (L04AX) Outros imunossupressores / (L01BB) Análogos de purina

USG – ultrassonografia

RCU – retocolite ulcerativa

PCDAI – índice de atividade pediátrica da doença de Crohn

Termos e definições

Doença de Crohn (DC) – doença multissistêmica crônica e recidivante de etiologia desconhecida, com acometimento predominante do trato gastrintestinal em toda a sua extensão, caracterizada por inflamação focal, assimétrica, transmural, segmentar e granulomatosa da parede do intestino delgado e/ou grosso ou de todo o trato gastrintestinal, acompanhada de complicações intestinais e extraintestinais. Nome obsoleto – enterite regional.

Exacerbação (recidiva, surto) da DC – é o aparecimento de sintomas típicos da doença pela primeira vez ou em pacientes com DC em estágio de remissão clínica, espontânea ou mantida por medicamentos.

Remissão da DC – desaparecimento dasmanifestações típicas da doença.

Remissão da DC, clínica – ausência de sintomas da DC (corresponde ao valor do Índice de Atividade Pediátrica da DC (PCDAI) <10 [1].

Remissão da DC, endoscópica – ausência de sinais macroscópicos visíveis de inflamação no exame endoscópico [1], correspondendo a um valor do índice endoscópico simplificado de gravidade da DC (SES-CD) <= 3

Ajuste não médico (ANM) – mudança da terapia em curso de um paciente para uma alternativa por motivos não relacionados à ineficácia clínica, ao surgimento de reações adversas a medicamentos (RAM) ou à intolerância do paciente à terapia [2, 3].

1. Informações resumidas sobre a doença ou condição

1.1 Definição da doença ou condição

A doença de Crohn (DC) é uma doença crônica e recidivante do trato gastrintestinal de etiologia incerta, caracterizada por inflamação transmural e segmentar da parede do intestino delgado e/ou grosso ou de todo o trato gastrintestinal, com o desenvolvimento de complicações locais e sistêmicas.

1.2 Etiologia e patogênese da doença ou condição (grupo de doenças ou condições)

A etiologia das doenças inflamatórias intestinais (DII), incluindo a DC, não está totalmente estabelecida: a doença se desenvolve como resultado de uma combinação de vários fatores, incluindo predisposição genética, defeitos na imunidade inata e adquirida, alteração da microbiota intestinal e vários fatores ambientais.

Foram descobertos mais de 100 genes que predispõem às DII, a maioria dos quais controla a interação do sistema imunológico com antígenos externos; entre eles, na DC, mutações em NOD2, IL23R, ATG16L1, IRGM, NKX2-3, 1q24, 5p13, HERC2, CCNY, 10q21 são encontradas com maior frequência. Mais de 50% dos genes que determinam a predisposição às DII também estão associados a outras doenças inflamatórias e autoimunes, o que pode explicar o desenvolvimento de manifestações extraintestinais das DII [4]. Ao mesmo tempo, não foram encontradas características genéticas específicas peculiares às crianças, com exceção do grupo de crianças de primeira infância.

Alterações na microbiota intestinal são detectadas em todos os pacientes com DC, sendo caracterizadas pela diminuição da diversidade de espécies, redução do número de espécies tolerogênicas (por exemplo, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides thetaiotaomicron), aumento de bactérias flageladas, alteração do viroma, aumento da permeabilidade da camada de muco e da quantidade de micróbios que penetram na camada mucosa [5].

A inflamação crônica nas DII é o resultado da ativação anormal e prolongada do sistema imunológico intestinal. Vários estudos demonstraram que ocorrem distúrbios em praticamente todos os componentes da resposta imune [6], desde as funções de barreira do epitélio e reconhecimento de antígenos por receptores de reconhecimento de padrões, transdução de sinal por células dendríticas e moléculas sinalizadoras, apresentação de antígeno HLA, até as funções efetoras de monócitos-macrófagos e linfócitos T e B. A formação de inflamassomas, a ativação da caspase-1 e a secreção de citocinas pró-inflamatórias: IL-1, IL-17, IL-23, IL-6, TNF-a determinam a inflamação intestinal com o desenvolvimento de infiltração inflamatória intestinal profunda e massiva. As formas infantis de DII podem ser causadas por perturbações na formação da tolerância imunológica à própria microbiota intestinal devido a mutações em genes individuais, por exemplo, IL-10, FOXP3, XIAP e outros [7].

A cascata de reações humorais e celulares na DC leva à inflamação transmural da parede intestinal com a formação de granulomas sarcoides característicos da DC, compostos por histiócitos epitelióides sem focos de necrose e células gigantes.

Na DC, qualquer parte do trato gastrintestinal pode ser afetada, desde a cavidade oral até o ânus. No entanto, na grande maioria dos casos em crianças, predomina o comprometimento da região ileocecal (70%), o comprometimento isolado do cólon ocorre em 30%, da região anorretal em 20%, e o comprometimento do trato gastrintestinal superior em 5-15% [8].

1.3 Epidemiologia da doença ou condição

Em todo o mundo, há um aumento na incidência de doenças inflamatórias intestinais (DII) em crianças, em particular da doença de Crohn (DC), cuja incidência varia de 1,5 a 11,4 por 100.000 [9,10], sendo que o valor estimado da prevalência da DC é de 58/100.000. Não há dados precisos sobre a prevalência da DC em crianças na Rússia, mas observações regionais isoladas apontam para uma tendência semelhante. Assim, em São Petersburgo, a incidência da DC aumentou mais de 10 vezes nos últimos 10 anos, atingindo 5,5 por 100.000, e a prevalência atingiu 20 por 100.000 crianças e adolescentes [8]. Aproximadamente 10% dos pacientes com DC têm sua primeira manifestação antes dos 17 anos de idade; nos últimos 10 anos, as DII com início na infância aumentaram 3 vezes [11].

1.4 Características de codificação da doença ou condição

K50 Doença de Crohn [enterite regional]

K50.0 Doença de Crohn do intestino delgado

K50.1 Doença de Crohn do intestino grosso

K50.8 Outras formas de doença de Crohn

K50.9 Doença de Crohn não especificada

K52.3 Colite indeterminada

K52.9 Gastroenterite e colite não infecciosas não especificadas

1.5 Classificação da doença ou condição

Para classificar a DC de acordo com a localização da lesão e as variantes fenotípicas do curso, recomenda-se utilizar, no contexto pediátrico, a classificação internacional da doença de Crohn adotada em Paris em 2010 (Tab. 1).

Tabela 1. Classificação da Doença de Crohn

Atualmente, também se distinguem as DII de início muito precoce (DII-IMP) – antes dos 6 anos, bem como as DII neonatais – com início nos primeiros 2 anos de vida [8].

Quanto à evolução, distinguem-se:

1. Curso agudo (menos de 6 meses desde o início da doença);

2. Curso crônico contínuo (ausência de períodos de remissão superiores a 6 meses sob terapia adequada);

3. Curso crônico recidivante (presença de períodos de remissão superiores a 6 meses).

Dependendo da resposta à corticoterapia e para facilitar a escolha de táticas terapêuticas racionais, visto que o objetivo do tratamento conservador é alcançar a remissão sustentada com a cessação da terapia com GCS, distinguem-se:

• esteroidorresistência (persistência da atividade da doença apesar da administração oral de uma dose adequada de GCS durante 7 a 14 dias);

• esteroidodependência (definida quando a remissão clínica é alcançada com a terapia com glicocorticoides e os sintomas retornam após a redução da dose ou dentro de 3 meses após a descontinuação total, bem como nos casos em que a terapia com glicocorticoides não pode ser interrompida dentro de 14 a 16 semanas).

O índice de atividade da doença de Crohn pediátrica também é determinado (para avaliar a atividade clínica de um surto de DC) (Apêndice G1) [10].

1.6 Quadro clínico da doença ou condição

Na infância, as DII caracterizam-se por um curso mais agressivo do que nos adultos; o processo tem um caráter mais disseminado, com tendência ao aumento progressivo da gravidade, a doença está associada a uma maior probabilidade de desenvolvimento de complicações e requer terapia mais intensiva, em particular, a prescrição de glicocorticoides, tiopurinas, #metotrexato** e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (medicamentos anticitocinas) [12,13]. A probabilidade de complicações que necessitam de intervenção cirúrgica também é maior em pacientes com início da DC na infância. Aos 30 anos, o risco de ressecção intestinal parcial neles é de 48 ± 5%, em comparação com 14 ± 2% naqueles que adoeceram na idade adulta [14].

O quadro clínico nos estágios iniciais da DC pode ser frusto, com sintomas inespecíficos, o que dificulta o diagnóstico oportuno. Às vezes, a DC evolui de forma latente, manifestando-se apenas por atraso no desenvolvimento físico da criança; por vezes, os primeiros sintomas podem ser complicações ou manifestações extraintestinais (MEI).

As complicações da DC incluem: fístulas externas (enterocutâneas), fístulas internas (enteroentéricas, enterovesicais, retovaginais), infiltrado abdominal, abscessos intert-intestinais ou intra-abdominais, estenoses do TGI (com ou sem obstrução intestinal), fissuras anais, paraproctite (no envolvimento anorretal), hemorragia intestinal (rara).

Mais de 40% das crianças apresentam manifestações extraintestinais da doença [10] (Tab. 2). A probabilidade de desenvolvimento de MEI aumenta com a duração da DC; elas são mais comuns na forma colônica da DC, e as MEI associadas à atividade da doença frequentemente coexistem. Em princípio, nas DII são possíveis lesões em qualquer órgão, mas as mais frequentes são as articulações, o fígado, os olhos e a pele [8].

Tabela 2 – Manifestações extraintestinais da doença de Crohn

As manifestações autoimunes associadas à atividade do processo inflamatório aparecem juntamente com os principais sintomas intestinais da exacerbação e desaparecem com eles durante o tratamento. As manifestações autoimunes não associadas à atividade do processo (doenças autoimunes concomitantes) tendem a progredir independentemente da fase da doença subjacente (exacerbação ou remissão) e muitas vezes determinam um prognóstico desfavorável da doença.

O diagnóstico oportuno e preciso e a terapia adequada são capazes de alterar o curso natural da DC, sendo que a escolha da terapia deve corresponder à localização do processo, à sua atividade e levar em consideração as características individuais do paciente, em particular, a idade e os fatores de risco presentes.

2. Diagnóstico, indicações médicas e contraindicações para a aplicação de métodos diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos definitivos para a DC; o diagnóstico é estabelecido com base na combinação de dados da anamnese, quadro clínico e achados endoscópicos e anatomopatológicos (histológicos) típicos [15,16].

Na prática, é possível orientar-se pelos critérios de diagnóstico da doença de Crohn de Lennard-Jones que incluem a definição de sete características principais da doença:

1. Comprometimento de qualquer parte do trato gastrointestinal, da cavidade oral ao canal anal: lesão granulomatosa crônica da mucosa dos lábios ou bochechas; lesão piloroduodenal, lesão do intestino delgado, lesão perianal crônica

2. Caráter salteado (skip lesions) do comprometimento do trato gastrointestinal

3. Caráter transmural do comprometimento: úlceras aftóides, úlceras-fissuras, abscessos, fístulas

4. Fibrose: estenoses

5. Linfoide: inflamação transmural, agregados linfoides

6. Mucina: teor normal de mucina na zona

7. de inflamação ativa da mucosa do cólon

8. Detecção de granuloma não caseoso

O diagnóstico de DC é definitivo: 3 sinais ou 1 sinal qualquer + granuloma

Também se distinguem os fenótipos da DII dependendo da frequência e o diagnóstico provável dependendo do fenótipo inicial (em criança não tratada) [8,17] (Tab. 3)

Tabela 3.Fenótipos da DII dependendo da frequência e diagnóstico provável dependendo do fenótipo inicial (em criança não tratada)

Para verificar o período da doença (exacerbação ou remissão), avaliar a gravidade da exacerbação, bem como para a avaliação dinâmica da eficácia do tratamento do paciente, deve-se utilizar o cálculo do Índice Pediátrico de Atividade da Doença de Crohn (PCDAI) (Apêndice G1) [10].

2.1 Queixas e anamnese

Os sintomas clínicos mais frequentes da DC em crianças incluem [10]:

• diarreia crônica prolongada (mais de 6 semanas), frequentemente sem vestígios de sangue;

• dor abdominal de caráter persistente com localização clara;

• perda de peso, déficit ponderal significativo, atraso no crescimento;

• febre prolongada de origem indeterminada;

• anemia, mais frequentemente ferropriva e/ou anemia de doença crônica;

• complicações perianais (fissuras anais crônicas, paraproctite, fístulas retais).

Em pacientes com DC com envolvimento do trato gastrointestinal superior, podem ser observadas outras queixas gastroenterológicas. Assim, no envolvimento esofágico, há queixas de dor torácica, azia e regurgitação (assemelhando-se àquelas da doença do refluxo gastroesofágico); em casos mais graves, disfagia e odinofagia, vômitos e perda de peso. Na DC com envolvimento do estômago e duodeno, os pacientes podem apresentar queixas de dor, sensação de peso e plenitude na região epigástrica, náuseas, diminuição do apetite [1,15].

Ao coletar a anamnese, deve-se prestar atenção a informações sobre viagens a países do sul, intolerância alimentar, uso de medicamentos (incluindo antibacterianos sistêmicos e anti-inflamatórios não esteroidais e antirreumáticos (AINEs)), tabagismo e histórico familiar em relação a DII e outras doenças autoimunes.

2.2 Exame físico

O exame físico da criança deve incluir a avaliação do desenvolvimento físico e puberal, exame completo, incluindo a inspeção da região perianal. Durante o exame, podem ser descobertas várias manifestações da doença, incluindo déficit de peso, atraso no crescimento e desenvolvimento puberal, aftas na mucosa oral, presença de massa palpável abdominal, fístulas intestinais externas, alterações perianais (fissuras, fístulas), bem como manifestações extraintestinais.

2.3 Exames laboratoriais

(Força de Recomendação – A Nível de Evidência - 1).

Comentários: O nível de calprotectina fecal é significativamente mais alto na inflamação colônica.

Em caso de aumento do nível de calprotectina fecal em mais de 5 vezes (250 mg/g ou superior, dependendo da idade), a criança deve ser encaminhada a um departamento de gastroenterologia para investigação aprofundada (deve-se notar que em crianças pequenas o nível de calprotectina está sempre elevado e pode ser normalmente de até 2000 µg/g) [21,22].

Em crianças com diagnóstico estabelecido de DC – controle do nível de calprotectina fecal – em média, 1 vez por ano com o objetivo de monitorar a reação inflamatória intestinal e realizar a correção oportuna da terapia, ou em caso de exacerbação. A calprotectina fecal é um marcador sensível de inflamação, sendo também utilizada como método de monitoramento da atividade da doença. Para aumentar a sensibilidade da calprotectina fecal no monitoramento da atividade da doença, recomenda-se também a determinação adicional de PCR e do índice clínico de atividade da DC PCDAI [10].

(Força de Recomendação – C Nível de Evidência - 3).

Comentários: Não há dados de evidência sobre a frequência necessária para a realização desses exames laboratoriais. Devem-se monitorar os indicadores do hemograma completo detalhado e da proteína C-reativa, em média pelo menos 1 a 2 vezes por ano na remissão da doença; se necessário (início, exacerbação), o controle dos indicadores pode ser mais frequente (obrigatório na hospitalização) e é determinado pela gravidade do estado do paciente.

O hemograma completo detalhado é monitorado em pacientes recebendo determinados tipos de terapia imunossupressora (tiopurinas ou #metotrexato**), pelo menos uma vez a cada 1-3 meses (Apêndice A3.1).

As alterações nos dados laboratoriais na DC têm caráter inespecífico. No hemograma completo, podem ser detectadas anemia (mais frequentemente ferropriva ou anemia de doença crônica, mais raramente deficiência de vitamina B12 ou de folato), leucocitose (associada à inflamação crônica, presença de abscesso ou terapia com esteroides) e aumento da VHS.

• Em crianças com suspeita de DC, recomenda-se a realização de exames bioquímicos gerais do sangue (proteína total, determinação da relação albumina/globulina no sangue, enzimas hepáticas (determinação da atividade da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina no sangue), eletrólitos (sódio, potássio, magnésio, cloretos), nível de ferro sérico, transferrina, ferritina, nível de bilirrubina total no sangue, investigação do nível de bilirrubina livre e conjugada no sangue, nível de glicose no sangue, investigação do nível de creatinina no sangue, investigação do nível de ureia no sangue com a finalidade de avaliar a inflamação, função hepática e renal, metabolismo do ferro e equilíbrio eletrolítico [19,20, 24].

(Força de Recomendação - C; Nível de Evidência - 5)

Comentário: o exame bioquímico do sangue permite detectar disproteinemia (em particular, hypoalbuminemia e aumento de a₂- e γ-globulinas).

No envolvimento hepático, os níveis de ALT, AST, GGT, bilirrubina total e fração direta da bilirrubina podem estar aumentados em caso de comprometimento hepático colestático.

Posteriormente, no acompanhamento clínico, devem ser monitorados os parâmetros do exame de sangue bioquímico geral. A frequência e a seleção dos parâmetros são estabelecidas individualmente, dependendo da fase da doença, da gravidade do quadro clínico e das manifestações clínicas. No acompanhamento dinâmico, em média, os exames podem ser realizados de 1 a 2 vezes por ano. Em pacientes que recebem tiopurinas ou #metotrexato**, os níveis de ALT, AST e GGT devem ser avaliados, em média, pelo menos 1 vez a cada 1 a 3 meses (Apêndice A3.1).

(NRS-C; Nível de Evidência-4)

Comentários: o exame de urina rotinal (clínico) deve ser realizado durante o diagnóstico e no acompanhamento dinâmico.

(Força de Recomendação - C; Nível de Evidência - 5)

Comentários: os exames também podem ser realizados durante o acompanhamento dinâmico na suspeita de infecções parasitárias.

(Força de Recomendação - C; Nível de Evidência - 5)

Comentário: Na suspeita de infecções intestinais, são realizados os testes apropriados para detecção de Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter (por exemplo: exame microbiológico (cultural) de fezes/swab retal para microrganismos do gênero Salmonella (Salmonella spp.), exame microbiológico (cultural) de fezes/swab retal para o agente causador da disenteria (Shigella spp.), exame microbiológico (cultural) de fezes/swab retal para Yersinia (Yersinia spp.), exame microbiológico (cultural) de fezes/swab retal para o agente causador da yersiniose (Yersinia enterocolitica), exame microbiológico (cultural) de fezes/swab retal para o agente causador da pseudotuberculose (Yersinia pseudotuberculosis), exame microbiológico (cultural) de fezes/swab retal para Campylobacter patogênico (Campylobacter jejuni/coli)) com determinação da sensibilidade a agentes antibacterianos.

Determinação de anticorpos contra os agentes causadores da estrongiloidíase (Strongyloides stercoralis), exame molecular biológico de fezes para o agente causador da estrongiloidíase (Strongyloides stercoralis), determinação do DNA do agente causador da estrongiloidíase (Strongyloides stercoralis) nas fezes por PCR

Realiza-se um exame bacteriológico de fezes em triplicata para o grupo entérico, incluindo Campylobacter, bem como um exame sorológico de sangue para determinar o nível de anticorpos contra infecções intestinais. Na presença de anticorpos em título baixo, o exame é repetido; no caso de infecção intestinal, o título de anticorpos aumenta. Atualmente, as possibilidades de diagnóstico por PCR para infecções intestinais estão se expandindo, o que também deve ser utilizado [8].

• Em crianças com suspeita de DC, quando houver necessidade de realizar diagnóstico diferencial com retocolite ulcerativa, recomenda-se a pesquisa no sangue de marcadores imunológicos de DII: ASCA (Determinação de anticorpos da classe G (IgG) no sangue contra Saccharomyces cerevisiae (ASCA)) e ANCA (Determinação de marcadores de vasculites associadas a ANCA: PR3 (c-ANCA), MPO (p-ANCA)) [19,20].

(NRS - C; Nível de Evidência - 5).

Comentários: A presença de ASCA (anticorpos contra Saccharomyces cerevisiae) favorece o diagnóstico de doença de Crohn e é um marcador de fenótipo desfavorável

A ausência de ASCA não exclui o diagnóstico, pois eles são positivos em apenas 20% dos pacientes.

Na Nomenclatura de Serviços Médicos (Ordem do Ministério da Saúde da Federação Russa de 13 de outubro de 2017, nº 804n), o serviço de determinação de anticorpos da classe G (IgG) no sangue contra Saccharomyces cerevisiae (ASCA) não está presente.

(NRS-C; Nível de Evidência- 5)

Comentários: preferencialmente na biópsia intestinal obtida por retossigmoidoscopia (Determinação de DNA de citomegalovírus (Cytomegalovirus) em biópsias e punções de locais de lesão de órgãos e tecidos por PCR, teste qualitativo; determinação de DNA de citomegalovírus (Cytomegalovirus) em biópsias e punções de locais de lesão de órgãos e tecidos por PCR, teste quantitativo). Se o resultado do teste for positivo, é necessária a terapia correspondente.

• Em todas as crianças durante o diagnóstico de DC, recomenda-se a realização de triagem para hepatite B (Determinação do antígeno (HBsAg) do vírus da hepatite B (Hepatitis B virus) no sangue) com a finalidade de selecionar pacientes para imunização contra esta infecção ou prescrever terapia apropriada caso a doença seja detectada [20].

(NRS-C; Nível de Evidência-5).

(Força de Recomendação - C; Nível de Evidência - 5)

Comentário: podem ser realizados o teste intradérmico com alérgeno tuberculoso e/ou testes IGRA (Interferon-γ release assays) – métodos imunológicos baseados na estimulação de linfócitos T por antígenos peptídicos e na produção de interferon-γ secretado por células sanguíneas de um indivíduo infectado por M. tuberculosis (Pesquisa do nível de interferon-gamma para antígenos do complexo Mycobacterium tuberculosis no sangue).

Deve-se ter cautela com os resultados dos testes intradérmicos, pois pode ocorrer anergia em doenças inflamatórias intestinais.

Além dos exames laboratoriais, devem ser avaliados os dados da anamnese e do quadro clínico, bem como a radiografia de tórax e/ou tomografia computadorizada do tórax [26].

(NRS - C; Nível de Evidência - 5).

Comentários: é possível a determinação do tempo de trombina no sangue, fibrinogênio, determinação da razão normalizada internacional (RNI), determinação da concentração de dímero D no sangue, entre outros.

(NRS - C; Nível de Evidência - 5).

Comentários: investigações adicionais e a conduta em caso de resultados duvidosos devem seguir as diretrizes clínicas correspondentes. Deve-se também levar em consideração a frequente associação entre DC e doença celíaca [29, 30].

(NRS - C; Nível de Evidência - 5).

Comentários: A pesquisa do nível de 25-OH vitamina D no sangue deve ser realizada em todos os pacientes regularmente, em média, 1 vez por ano.

(NRS - C; Nível de Evidência - 5).

Comentários: as indicações e a frequência dos exames são estabelecidas individualmente, por exemplo: a dosagem de 25-OH vitamina D no sangue deve ser realizada em todos os pacientes regularmente; a cianocobalamina é obrigatória para o monitoramento de pacientes após ressecção terminal do íleo; cianocobalamina e ácido fólico, na presença de anemia macrocítica; zinco, em pacientes com diarreia profusa ou fístulas de alto débito; vitaminas A e E, raramente e quando possível.

(Nível de Confiabilidade da Evidência - C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentário: Atualmente, a Nomenclatura de Serviços não inclui o serviço de hemicultura para microrganismos aeróbicos e anaeróbicos facultativos.

Se necessário, testes rápidos podem ser considerados para a identificação de patógenos e sua suscetibilidade a antimicrobianos.

No caso de desenvolvimento de quadro séptico ou suspeita do mesmo, o manejo do paciente deve ser realizado de acordo com as diretrizes correspondentes.

2.4 Exames instrumentais

2.4.1 Métodos de exame endoscópico

• Em todas as crianças com suspeita de doença de Crohn, recomenda-se realizar:

• colonoscopia com ileoscopia (colonoscopia, videocolonoscopia, intestinoscopia);

• esofagogastroduodenoscopia;

• biópsia escalonada da mucosa de todas as áreas inspecionadas [19,20].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: em crianças, a colonoscopia, a videocolonoscopia e a intestinoscopia são realizadas sob anestesia geral, e a esofagogastroduodenoscopia, conforme indicação clínica.

Estes exames também são realizados no acompanhamento dinâmico – a frequência é estabelecida individualmente (incluindo em casos de recidiva, suspeita de progressão e controle pós-cirúrgico).

• Na suspeita de acometimento do intestino delgado e na impossibilidade de confirmação diagnóstica confiável por colonoscopia (com avaliação do íleo terminal), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM), ou na impossibilidade de realização de enteroscopia por cápsula, recomenda-se a realização seletiva de enteroscopia por duplo balão (intestinoscopia por duplo balão) com biópsia (biópsia endoscópica do intestino delgado) para elucidação diagnóstica [33, 34].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – B; Nível de Credibilidade dos Dados – 3).

Comentários: o exame é realizado sob anestesia geral.

2.4.2 Métodos de imagem

• Na suspeita de acometimento do intestino delgado na doença de Crohn, recomenda-se realizar:

enterografia por RM (hidro-RM, ressonância magnética do intestino delgado, ressonância magnética do intestino delgado com contraste) e/ou enterografia por TC (hidro-TC, tomografia computadorizada do intestino delgado com contraste) com o objetivo de esclarecer o diagnóstico [20,35].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: a ressonância magnética pode ser preferível em crianças devido à ausência de radiação ionizante, embora a tomografia computadorizada seja mais adequada em situações de emergência.

Na escolha do exame, deve-se considerar o estado clínico, a idade do paciente e os recursos disponíveis na instituição médica.

A anestesia geral é realizada conforme indicação clínica.

• Na impossibilidade de realizar RM ou TC, recomenda-se o estudo radiográfico contrastado do intestino delgado com meios de contraste à base de sulfato de bário** (radiografia do intestino delgado com contraste) (após excluir sinais de obstrução ou perfuração) [19,20,36, 37].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

• Comentários: os exames com sulfato de bário** são contraindicados em pacientes com perfuração conhecida ou suspeita, pois nesses casos pode ocorrer peritonite barítica. Em vez de sulfato de bário**, deve ser utilizado um agente de contraste do grupo dos hidrossolúveis.

• Em crianças com suspeita de DII, como alternativa à enterografia por RM (hidro-RM, ressonância magnética do intestino delgado, ressonância magnética do intestino delgado com contraste) e nos casos de resultado negativo deste exame, mas com forte suspeita de doença de Crohn, recomenda-se a realização seletiva de enteroscopia por videocapsula (endoscopia por videocapsula do intestino delgado, endoscopia por videocapsula do cólon) para esclarecimento diagnóstico e avaliação da inflamação local [19,20,38].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados – 5).

Comentário: A endoscopia por videocapsula (endoscopia por videocapsula do intestino delgado, endoscopia por videocapsula do cólon) apresenta maior sensibilidade na detecção de alterações locais da mucosa em comparação com a enterografia por RM (hidro-RM, ressonância magnética do intestino delgado, ressonância magnética do intestino delgado com contraste) [38].

A limitação para o uso da endoscopia por videocapsula do intestino delgado e do cólon é a impossibilidade de obtenção de amostras para biópsia; no entanto, sua baixa invasividade e a dispensabilidade de anestesia geral permitem que este exame seja utilizado, inclusive, no monitoramento dinâmico do paciente.

Na doença de Crohn, antes de realizar a enteroscopia por videocapsula, devem ser realizados exames radiológicos (trânsito intestinal) [39,40,41] (radiografia do intestino delgado com contraste, controle radiológico do trânsito do meio de contraste pelo estômago, intestino delgado e cólon) ou enterografia por TC (tomografia computadorizada do intestino delgado com contraste) ou enterografia por RM (ressonância magnética do intestino delgado, ressonância magnética do intestino delgado com contraste) [42] para excluir/confirmar estenoses do intestino delgado na suspeita dessas condições. A endoscopia por videocapsula do intestino delgado é realizada na suspeita de acometimento do intestino delgado e na ausência de estenoses [43].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentário: de acordo com a Ordem do Ministério da Saúde da Rússia de 13 de outubro de 2017 nº 804n "Sobre a aprovação da nomenclatura de serviços médicos", inclui-se a ultrassonografia pélvica (completa, transvaginal e transabdominal). Na prática clínica real, o exame transvaginal não é realizado em crianças com doença de Crohn.

Este método possui capacidade limitada no diagnóstico de lesões intestinais. No entanto, o procedimento é não invasivo, o que justifica seu uso generalizado, especialmente na faixa etária pediátrica.

• Em casos de lesões perianais, fístulas anais (incluindo aquelas com término cego em tecidos moles) e suspeita de acometimento do tecido adiposo para-retal em pacientes com doença de Crohn, recomenda-se a realização de ultrassonografia transretal e/ou transperineal ou ressonância magnética do reto (ultrassonografia retal transretal, ressonância magnética do cólon, ressonância magnética do cólon com contraste) e ressonância magnética da pelve com o objetivo de visualizar os trajetos fistulosos, determinar o grau de inflamação e a extensão do acometimento do reto e do canal anal [35,44, 45].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: na impossibilidade de realizar ressonância magnética da pelve com contraste intravenoso, realiza-se tomografia computadorizada da pelve com contraste (tomografia computadorizada da pelve em mulheres com contraste, tomografia computadorizada da pelve em homens com contraste), fistulografia (fistulografia de fístulas retais e da região perianal) ou ultrassonografia com transdutor retal.

Anestesia geral conforme indicação clínica.

• A colangiopancreatografia por ressonância magnética é recomendada para crianças com DC na presença de dados (suspeitas) de envolvimento do fígado e/ou dos ductos biliares [19].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

• Em pacientes com suspeita de complicação da DC — obstrução intestinal ou perfuração intestinal —, recomenda-se a radiografia simples de abdome para confirmar essa condição [19, 47].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

(Nível de Evidência Científica 5, Grau de Recomendação C)

Comentários: a redução da densidade óssea foi observada em 30% das crianças com DII. A frequência de realização do exame é determinada individualmente de acordo com as diretrizes clínicas para osteoporose e redução da densidade mineral óssea [49, 50, 51]

2.5 Outros exames

Não aplicável.

2.5.1 Exame anatomopatológico (exame histológico)

• O exame anatomopatológico das biópsias obtidas durante o exame endoscópico e das áreas ressecadas do intestino é recomendado para o diagnóstico da doença de Crohn e para avaliar a eficácia do tratamento [52, 53]. No caso de sinais endoscópicos de lesão no esôfago, estômago e duodeno, também é realizado o exame anatomopatológico de biópsias obtidas dessas regiões (até 23% dos casos na prática pediátrica) [54].

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica – 5)

Comentários: Exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do intestino delgado, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do intestino delgado com o uso de métodos imunohistoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do intestino delgado com o uso de métodos histoquímicos.

Exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do intestino grosso, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do intestino grosso com o uso de métodos imunohistoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do intestino grosso com o uso de métodos histoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do reto, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do reto com o uso de métodos histoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do reto com o uso de métodos imunohistoquímicos.

Exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do esôfago, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do esôfago com o uso de métodos imunohistoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do esôfago com o uso de métodos histoquímicos.

Exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do estômago, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do estômago com o uso de métodos imunohistoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do estômago com o uso de métodos histoquímicos.

Exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do duodeno, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do duodeno com o uso de métodos imunohistoquímicos, exame anatomopatológico do material biópsico (cirúrgico) do duodeno com o uso de métodos histoquímicos

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: geralmente os fragmentos de biópsia são coletados de um único segmento, permitindo realizar o exame com complicações mínimas

Recomenda-se coletar biópsias tanto das áreas alteradas quanto das áreas endoscopicamente normais para estabelecer o diagnóstico [52, 53].

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica - 5)

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

1. As biópsias obtidas de diferentes partes do trato gastrintestinal devem ser colocadas em um frasco rotulado separado contendo formalina tamponada.

2. O laudo do exame anatomopatológico (histológico) deve conter informações sobre a presença ou ausência de sinais de doença inflamatória intestinal (inflamação crônica), dados sobre a localização e atividade das alterações inflamatórias, bem como sobre a presença ou ausência de displasia.

3. Os sinais de inflamação crônica incluem: plasmocitose basal, distúrbio da arquitetura das glândulas (criptas), metaplasia pilórica no íleo, granulomas não caseosos e não criptolíticos. A ausência destes últimos não exclui a doença de Crohn. Os sinais de inflamação ativa incluem: criptite, abscesso de cripta, erosões e úlceras.

4. A doença de Crohn é caracterizada por acometimento segmentar, caráter focal e transmural da inflamação, e inflamação crônica ativa no intestino delgado e nos segmentos superiores do trato digestivo.

5. O laudo anatomopatológico (histológico) deve conter a conclusão sobre a presença de doença inflamatória intestinal e a conclusão de que o diagnóstico mais provável é a doença de Crohn.

2.5.2 Consultas com especialistas

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: o diagnóstico e o manejo dos pacientes são realizados pelo médico gastroenterologista (ou médico pediatra com capacitação adequada), sendo realizadas consultas, se necessário, com médico nutrólogo/dietista, médico cirurgião pediátrico, médico farmacologista clínico, médico oncohematologista pediátrico, médico dermatovenereologista, médico alergista-imunologista, médico endocrinologista pediátrico, médico em medicina física e reabilitação, psicólogo clínico, entre outros. Na presença de indicações, é necessária a internação em unidade cirúrgica.

2.5.3 Diagnóstico diferencial

• O diagnóstico diferencial é realizado com várias doenças. Estas incluem:

• retocolite ulcerativa (tab. 4),

• infecções intestinais agudas (disenteria, salmonelose, campilobacteriose, yersiniose, amebíase, parasitoses),

• diarreia associada a C. difficile,

• colite por citomegalovírus,

• tuberculose intestinal,

• vasculites sistêmicas,

• neoplasias do intestino grosso e delgado,

• doença de Behçet,

• apendicite,

• síndrome do intestino irritável,

• doença celíaca (devendo-se observar que o diagnóstico de doença celíaca não exclui o diagnóstico de doença de Crohn, sendo descritas com frequência associações entre ambas), imunodeficiências primárias, entre outras (tab. 5) [19, 20].

Para excluir/confirmar essas doenças/condições, realiza-se uma investigação de acordo com as diretrizes clínicas correspondentes. A doença de Crohn frequentemente precisa ser diferenciada da retocolite ulcerativa. Os sinais dessas doenças estão apresentados nas tabelas 4 e 5.

Tabela 4. Sinais da doença de Crohn e da retocolite ulcerativa em crianças [52, 54].

Tabela 5. Doenças inflamatórias intestinais: diagnóstico diferencial em crianças [19]

Os estados de imunodeficiência primária geralmente manifestam-se em crianças menores de 2 anos de idade; deve-se prestar atenção aos seguintes sinais:

• Histórico familiar de imunodeficiência primária;

• Pais ou >2 parentes consanguíneos na família com início precoce de DII;

• DII de "início na infância" (<2 anos);

• DII grave e refratária ao tratamento, especialmente com envolvimento perianal/retovaginal/abcessos;

• Infecções recorrentes (infecções pulmonares, abscessos cutâneos) na ausência de terapia imunossupressora;

• Neutropenia, trombocitopenia, status imunológico anormal (nível de Ig) na ausência de terapia imunossupressora;

• Distrofia ungueal e doenças capilares (tricorrexe nodosa);

• Doenças cutâneas (eczema congênito, albinismo) [56].

3. Tratamento, incluindo terapias medicamentosas e não medicamentosas, dietoterapia, alívio da dor

O objetivo do tratamento da DC em crianças é:

• alcançar o mais rápido possível a remissão "completa" ou "profunda", o que significa não apenas a remissão clínica, mas também endoscópica. A obtenção da remissão morfológica atualmente não é um objetivo da terapia;

• manter a remissão pelo maior tempo possível sem o uso de GCS;

• prevenção de complicações;

• prevenção de cirurgias e, em caso de progressão do processo e desenvolvimento de complicações com risco de vida, indicação oportuna de tratamento cirúrgico;

• melhoria da qualidade de vida;

• garantir taxas normais de crescimento e desenvolvimento da criança.

A escolha da terapia deve ser realizada levando em consideração os fatores de risco para um curso desfavorável da DC. Segundo especialistas da ESPGHAN [10], estes são:

• lesão ulcerativa profunda do cólon na endoscopia

• curso grave persistente da doença, apesar da terapia de indução adequada

• lesão extensa (lesão total do intestino delgado)

• desaceleração significativa do crescimento linear (índice de desvio de altura Z > -2,5)

• osteoporose grave

• curso estenosante e (ou) penetrante no momento do início da doença (curso da doença B2 e/ou B3)

• lesão grave da região perianal.

A presença de apenas um desses fatores sugere um desfecho desfavorável da doença, o que deve servir de base para a otimização da terapia em curso e o uso de medicamentos que comprovadamente alteram a história natural da doença, como tiopurinas, #metotrexato** e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (agentes biológicos) e, em caso de complicações, cirurgia apropriada.

A escolha da terapia para a DC deve ser feita de acordo com sua localização, extensão e gravidade. A eficácia insuficiente da terapia de indução requer a intensificação do tratamento. Após a obtenção da remissão, realiza-se a terapia de manutenção subsequente.

3.1 Terapia conservadora

3.1.1 Indução da remissão

O potencial impacto da DC no crescimento, desenvolvimento sexual e emocional dos pacientes enfatiza a necessidade de uma abordagem específica de tratamento na infância. O objetivo da terapia não é apenas aliviar os sintomas, mas também garantir o desenvolvimento físico de acordo com a idade e uma qualidade de vida satisfatória [57]. Os fatores que influenciam o uso de nutrição enteral especializada incluem: a escolha do paciente e de seus pais, a natureza das complicações, as preferências de palatabilidade do paciente, a ausência de complicações com o uso de corticosteroides sistêmicos, e o benefício potencial em termos de melhora do estado nutricional e da taxa de crescimento da criança

• A nutrição enteral exclusiva (NEE) por 6 a 8 semanas é recomendada como terapia de primeira linha para induzir a remissão em crianças com diagnóstico recente de DC (exceto para pancolite grave, DC oral ou perianal isolada) ou exacerbação da forma inflamatória da DC [19, 10].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

1. No tratamento de crianças com envolvimento intestinal, incluindo envolvimento do cólon, para alcançar a cicatrização da mucosa, normalização da densidade mineral óssea e crescimento, deve-se dar preferência à NEE em vez de corticosteroides sistêmicos (H02) ou corticosteroides tópicos (A07EA) em cápsulas gastrorresistentes. A NEE tem a mesma eficácia que os GCS na indução da remissão em crianças com DC ativa. No entanto, faltam dados confiáveis sobre a eficácia da NEE em pacientes com pancolite isolada grave na doença de Crohn. Também faltam dados sobre o benefício da NEE na doença oral ou perianal isolada.

2. A NEE pode ser reutilizada em caso de recidiva

3. A nutrição enteral é realizada utilizando fórmulas poliméricas líquidas (produto de nutrição dietética infantil para fins medicinais específicos, produto de nutrição enteral, fórmula seca instantânea completa e balanceada, produto especializado para nutrição enteral, fórmula seca completa), que são mais bem toleradas, possuem melhores propriedades organolépticas e menor custo. Fórmulas hidrolisadas ou à base de aminoácidos devem ser usadas apenas se houver uma indicação médica específica para seu uso (por exemplo, alergia à proteína do leite de vaca). Vários estudos demonstraram a vantagem de fórmulas especializadas enriquecidas com um componente anti-inflamatório – o fator de crescimento transformador beta-2 (TGF β2) (produto de nutrição dietética infantil para fins medicinais específicos, produto de nutrição enteral, fórmula seca instantânea completa e balanceada, produto especializado para nutrição enteral, fórmula seca completa,.

4. O volume diário necessário da fórmula é calculado de acordo com as necessidades energéticas para a idade e pode ser aumentado em crianças com desnutrição proteico-energética. Inicialmente, a fórmula deve ser administrada por via oral. A sonda nasogástrica pode ser usada quando a ingestão oral adequada não puder ser alcançada.

5. A NEE é recomendada por pelo menos 8 semanas. Se não houver resposta clínica nas primeiras 2 semanas de uso da NEE, deve-se considerar a aplicação de métodos alternativos de tratamento.

6. A decisão de usar NEE ou métodos de tratamento alternativos deve ser tomada individualmente, levando em consideração a qualidade de vida do paciente

7. Não há evidências científicas em relação à transição para a alimentação regular após a conclusão da NEE. Os especialistas da ESPGHAN sugerem a introdução gradual de alimentos normais enquanto se reduz o volume da fórmula nutricional a cada 2-3 dias durante 2-3 semanas [58,59,60]

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: a nutrição enteral parcial não é utilizada como monoterapia; no entanto, há evidências de que ela ajuda a prolongar a remissão alcançada em conjunto com uma dieta especializada e terapia medicamentosa.

Embora a NEE seja reconhecida como o método de escolha na indução da remissão da DC em crianças, ela frequentemente apresenta problemas de adesão: a maioria dos pacientes considera a NEE inaceitável e cerca de metade não tem certeza sobre a eficácia desse método de tratamento. A maioria dos pacientes prefere alimentos sólidos. Em um ensaio clínico randomizado multicêntrico de cabeça a cabeça em crianças com DC leve a moderada, demonstrou-se a vantagem de usar um regime de nutrição enteral parcial com fórmula polimérica enriquecida com TGF β2 (produto de nutrição dietética infantil para fins medicinais específicos, produto de nutrição enteral, fórmula seca instantânea completa e balanceada, produto especializado para nutrição enteral, fórmula seca completa mais uma dieta especializada para a doença de Crohn [Crohn’s Disease Exclusion Diet, CDED]), em comparação com a NEE, em termos de tolerabilidade e manutenção da remissão na semana 12.

Comentários: Alimentos a evitar na doença de Crohn [62]

Eficácia dos corticosteroides tópicos e sistêmicos

Como apenas alguns estudos relataram o uso de glicocorticoides em crianças com DII, a estratégia de tratamento em pediatria baseia-se principalmente na experiência com pacientes adultos [63]. Foram realizados dois ensaios clínicos randomizados (ECR) em crianças [64,65], comparando prednisolona** e #budesonida**, e um estudo [66] comparando prednisolona** e a combinação de prednisolona** com #mercaptopurina** em crianças com diagnóstico recente de Doença de Crohn (DC). Além disso, dados adicionais foram obtidos de registros de pacientes pediátricos com DII e de estudos populacionais. As taxas de remissão em 30 dias após o início do tratamento com prednisolona** em estudos pediátricos variaram de 57% [67] a 79% [66] em ECRs, e 62% em um estudo populacional [68]. Os estudos utilizaram um esquema de desmame dos glicocorticoides com duração de oito a 12 semanas. Na prática clínica, o início e o desmame dos glicocorticoides não são padronizados e são realizados com base na experiência do médico. A administração de dose única diária pela manhã reduz o potencial impacto negativo dos medicamentos relacionado ao déficit de crescimento [69]. A administração intravenosa de glicocorticoides é utilizada apenas para o tratamento de exacerbações graves da doença.

Glicocorticoides e cicatrização da mucosa

A resposta clínica no tratamento da doença de Crohn não se correlaciona com a melhora endoscópica [70], e a avaliação da resposta endoscópica aos glicocorticoides em crianças com DC foi realizada em apenas dois estudos: Berni Canani [67] constatou que a melhora endoscópica foi observada em 4 de 10 pacientes, mas nenhum paciente apresentou cicatrização da mucosa 8 semanas após o início do tratamento. Em um estudo conduzido por Borrelli et al. [71], observou-se cicatrização parcial da mucosa em 6 de 18 (33%) pacientes tratados com glicocorticoides na 10ª semana. Em um estudo de terapia de manutenção de um ano, a cicatrização completa da mucosa à endoscopia foi alcançada com a monoterapia com #budesonida** em 24% dos pacientes, e com a combinação com azatioprina** em 83% dos pacientes [72].

Opções de tratamento e eficácia de acordo com a localização e o curso da doença

Em pacientes com DC leve a moderada, com localização do processo patológico no íleo ou cólon ascendente, o uso de #budesonida** é preferível [64,65,73]. Em um estudo conduzido por Levine et al. [74], foram registradas melhores taxas de remissão e resposta em 7 semanas ao utilizar a dose de 12 mg, em comparação com a dose padrão de 9 mg (66% e 74% versus 42% e 51%, respectivamente) após 7 semanas.

A manutenção da remissão com glicocorticoides não é recomendada e, em caso de desenvolvimento de dependência de esteroides, a transição para outra terapia (tiopurinas ou #metotrexato**, terapia biológica) é obrigatória.

Segurança dos glicocorticoides e efeitos adversos

A supressão adrenal pode se desenvolver já uma semana após o início do tratamento com corticosteroides sistêmicos [75]. Os riscos de efeitos adversos dependem da dose e da duração do tratamento [76], embora a sensibilidade varie substancialmente entre os pacientes. Um dos problemas mais importantes associados ao tratamento com corticosteroides sistêmicos em crianças com DC é o déficit de crescimento. Portanto, cursos prolongados de corticosteroides sistêmicos em crianças são inaceitáveis.

• Os corticosteroides sistêmicos são recomendados para a indução da remissão em crianças com exacerbações moderadas a graves da forma inflamatória da DC em casos de exacerbação recorrente, bem como no primeiro surto, caso a terapia nutricional exclusiva não seja possível [10, 19, 20, 57]

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

• A dose oral recomendada de prednisolona** (ou medicamento equivalente) para a exacerbação da DC na maioria dos pacientes pediátricos é de 1 mg/kg (dose máxima de 40 mg/dia) em dose única diária pela manhã. Em caso de efeito insuficiente, pode ser necessário aumentar a dose para 1,5 mg/kg (dose máxima de 60 mg/dia) [57].

• Na ausência de resposta ao uso oral de corticosteroides sistêmicos, a administração intravenosa de corticosteroides sistêmicos pode ser eficaz em alguns pacientes [57].

• Recomenda-se a prescrição da dose inicial por 2 semanas, seguida de redução gradual e desmame o mais tardar em 12 semanas. O esquema de redução da dose de prednisolona** é apresentado na Tabela 5.

Tabela 5. Esquema de redução da dose de prednisolona** durante a terapia de indução da DC em crianças (de acordo com as recomendações de *The Medical Management of Paediatric Crohn’s Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update*. Consensus Advance Access publication Paper. October 7, 2020. Journal of Crohn's and Colitis, 2020, 1–24, doi:10.1093/ecco-jcc/jjaa161) [10]¹.

¹ Como os esquemas de desmame gradual da prednisolona** baseiam-se em grande parte em recomendações empíricas e não em ensaios clínicos, as abordagens variam um pouco na prática. A redução de cada etapa de 7 para 5 dias ou qualquer outra alteração no regime de desmame pode ser considerada de forma individualizada.

• Em crianças com acometimento ileocecal leve a moderado na doença de Crohn, o uso de #budesonida** (cápsulas gastrorresistentes) é recomendado como alternativa aos corticosteroides sistêmicos para a indução da remissão [19,20,77, 74.]

(NPU – A, NVD - 2)

Comentários: A dose inicial de #budesonida** é de 9 mg diariamente por 7 semanas, seguida de 6 mg diariamente por 3 semanas (duração total do tratamento: 10 semanas).

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

• Durante o tratamento com corticosteroides sistêmicos e tópicos, bem como em estados de deficiência, recomenda-se a prescrição de preparados de cálcio (por exemplo, gluconato de cálcio**, glicerofosfato de cálcio (para crianças a partir de 2 anos de idade), bem como carbonato de cálcio + lactogliconato de cálcio (para crianças a partir de 3 anos de idade) e com colecalciferol** (para crianças desde a primeira infância, o medicamento é utilizado na forma de pó para preparação de suspensão oral) e de vitamina D e seus análogos (colecalciferol** (para crianças com mais de 2 semanas)), para corrigir a deficiência e reduzir o risco de osteopenia/osteoporose, além da prevenção e tratamento da hipocalcemia (deficiência de cálcio) [78].

(NPU – C; NVD – 5)

Comentários: na prática, é mais conveniente utilizar medicamentos combinados (por exemplo, carbonato de cálcio + colecalciferol).

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

1. A dose diária padrão de #metronidazol** é de 30 mg/kg e de #ciprofloxacino** é de 20 mg/kg; o uso de rifaximina é possível (de acordo com a bula, contraindicado até os 12 anos, 400 mg a cada 8–12 horas) por 14 dias [79]. A duração da terapia não deve ser inferior a 8 semanas.

2. Na ausência de efeito com a terapia combinada, deve-se revisar a dose dos inibidores do fator de necrose tumoral alfa (FNT-alfa) (aumentar a dose de #infliximabe** (ver subseção 3.1.2.4: doses mais altas – (até 10 mg/kg) e/ou intervalos mais curtos (até 4 semanas) naqueles que não respondem ao medicamento ou quando há baixos níveis mínimos. Deve-se reduzir a dose de #infliximabe** quando o nível mínimo exceder 8–10 µg/mL e houver remissão) (o melhor efeito é obtido com níveis mínimos alvo do fármaco no sangue >12,7 µg/mL)) [10]

Outros medicamentos podem ser considerados individualmente, dependendo da situação clínica.

• Em casos mais graves da doença com formação de fístulas, recomenda-se o uso de antibacterianos sistêmicos como terapia complementar, por exemplo, antes de iniciar a terapia imunossupressora caso esta não possa ser iniciada devido à necessidade de intervenção cirúrgica [20]

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentário: podem ser utilizados antibacterianos sistêmicos por um período de até 14 dias (fármacos de primeira linha: #metronidazol** 10-20 mg/kg/dia por via oral em três tomadas e #ciprofloxacino** 20 mg/kg/dia por via oral em 2 tomadas [80])

3.1.2 Terapia de manutenção

Eficácia da azatioprina** e da #mercaptopurina**

Em crianças com doença de Crohn, foi realizado um estudo controlado por placebo e sete estudos observacionais avaliando o uso de tiopurinas para a manutenção da remissão. No ensaio clínico randomizado conduzido por Markowitz [66], a taxa de recidiva foi de 4% e 9% no grupo da #mercaptopurina** (n = 27 pacientes) e de 26% e 47% no grupo placebo (n = 28 pacientes) aos 6 e 18 meses, respectivamente, após a indução da remissão com prednisolona** em pacientes recém-diagnosticados com doença de Crohn moderada a grave. Em estudos retrospectivos de séries de casos, o uso de azatioprina** foi associado a um período mais longo de manutenção da remissão, menor taxa de hospitalizações, menor necessidade de reintrodução de corticosteroides sistêmicos e menos intervenções cirúrgicas [81,82]. O uso de azatioprina** em dose mais elevada (2,5 mg/kg/dia) foi mais eficaz em comparação com doses mais baixas (1,0 ou 2,0 mg/kg/dia). Estudos observacionais em adultos relataram uma redução na necessidade de intervenções cirúrgicas, bem como um efeito preventivo em relação ao acometimento perianal, especialmente com o início precoce do tratamento [83,84], embora estudos mais recentes tenham questionado a eficácia das tiopurinas na manutenção da remissão [85,86]. No estudo SONIC, obtiveram-se dados de análise prospectiva da cicatrização da mucosa realizada no maior número de pacientes adultos com doença de Crohn; entre 115 pacientes tratados com azatioprina**, observou-se cicatrização da mucosa (cicatrização de úlceras) em 16,5% [87]. Com o uso de azatioprina** na dose de 3 mg/kg, observou-se estabilização ou melhora no escore de desvio de crescimento (escore Z) em 36% das crianças com doença de Crohn [88].

Segurança e efeitos colaterais da azatioprina** e da #mercaptopurina**

Reações adversas ao uso de tiopurinas foram relatadas em 15%–46% dos pacientes [89,90,91]. Em 8%–28% dos casos, elas motivaram a redução da dose, e em 18%–43% o tratamento foi descontinuado. O uso de azatioprina** em dose mais alta (3 mg/kg/dia) em crianças com DII resulta na descontinuação do fármaco em 30% dos pacientes [88]. A toxicidade dose-dependente pode se manifestar semanas ou anos após o início do tratamento e inclui hepatotoxicidade e mielossupressão. Com o uso de medicamentos em doses padrão, a toxicidade hematológica é observada em 1,8%–13,7% dos pacientes [89,90,91]. O risco de infecções é de ~ 8% [91]; contudo, a análise de dados de grandes registros recentes (DEVELOP em crianças e TREAT em adultos) constatou que o uso de imunossupressores não esteve associado a um risco aumentado de infecções, ao passo que o uso de imunossupressores inibidores do fator de necrose tumoral alfa (FNT-alfa) (agentes biológicos) mais do que duplicou o risco de infecções [92,93].

A toxicidade independente da dose geralmente se manifesta nas primeiras semanas após o início do tratamento. A pancreatite está entre as manifestações mais frequentes de reações de hipersensibilidade e ocorre em 3%–4% dos pacientes. Outras reações adversas independentes da dose incluem distúrbios dispépticos (5%–8%), febre, sintomas semelhantes aos da gripe, mialgia, artralgia e erupção cutânea (observadas em ~ 9% dos pacientes). A substituição pelo fármaco #mercaptopurina** pode ser bem-sucedida em aproximadamente 50% dos pacientes com intolerância à azatioprina**, especialmente em casos de mialgia ou artralgia, mas também pode ser eficaz na presença de hepatotoxicidade, sintomas gastrintestinais, sintomas gripais e exantema [90]. Resultados de um pequeno estudo recente de série de casos sugerem que a tentativa de usar #mercaptopurina** pode ser bem-sucedida e segura em alguns pacientes com pancreatite induzida por azatioprina** [94]. Aproximadamente 9% dos pacientes com DII não respondem ao uso de tiopurinas [95], enquanto pacientes com alta atividade da TPMT (>14 U/mL de eritrócitos) apresentam menor eficácia terapêutica [96].

Com base em observações de longo prazo, constatou-se que o risco de desenvolvimento de linfoma em pacientes com DII em uso de tiopurinas, especialmente no sexo masculino, aumenta em aproximadamente quatro vezes, embora o risco absoluto em crianças e adolescentes tenha sido menor [97,98]. Calculou-se que, em crianças, o risco é de 4,5 casos/10.000 pacientes-ano [99], o que foi documentado no registro pediátrico DEVELOP [100]. Além disso, foi relatado linfoma de células T hepato-esplênico fatal em aproximadamente 40 pacientes adolescentes e adultos com DII; praticamente todos os pacientes eram do sexo masculino, e em 50% dos pacientes o tumor surgiu antes dos 20 anos de idade. Cerca de metade desses pacientes recebeu apenas tiopurinas por longo prazo, e a outra metade recebeu tiopurinas por longo prazo em combinação com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF-alfa), sendo que a duração da exposição à terapia anti-TNF variou substancialmente [101]. O uso de tiopurinas também foi associado a um aumento de 4 a 5 vezes no risco de desenvolvimento de câncer de pele não melanoma, mesmo em menores de 50 anos [102,103]. É interessante notar que estudos recentes revelaram que o uso de tiopurinas leva a uma redução no risco de desenvolvimento de neoplasias colorretais, tanto em pacientes com DC quanto com RCUI, e esse efeito preventivo parece ser mais pronunciado do que o do ácido 5-aminossalicílico** e medicamentos semelhantes [104]. Deve-se evitar a prescrição de tiopurinas durante a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) devido ao risco de desenvolvimento de linfomas associados ao EBV.

• Azatioprina** ou #mercaptopurina**) são recomendadas como tratamento de manutenção da remissão em crianças que necessitam de terapia com corticosteroides sistêmicos e/ou #budesonida** cápsulas gastrorresistentes, bem como em crianças com risco de desfecho desfavorável da doença [19,20].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

1. As tiopurinas são eficazes na manutenção da remissão da DC alcançada com corticosteroides sistêmicos e/ou corticosteroides tópicos. Para obter o máximo efeito das tiopurinas, pode ser necessário um período de 8 a 16 semanas; portanto, o tratamento com elas deve ser iniciado durante a redução da dose de prednisolona** [10].

2. Em pacientes sem alterações no metabolismo das tiopurinas, recomenda-se o uso de azatioprina** na dose de 2,0–2,5 mg/kg ou de #mercaptopurina** na dose média de 1,5 mg/kg por dia por via oral [10] (a duração do tratamento é determinada individualmente e pode durar, em média, de 6 meses a 18 meses [66, 105]; a azatioprina** pode ser utilizada até alcançar e manter uma remissão sustentada por 2 anos [106]).

3. A avaliação da atividade da tiopurina metiltransferase (TPMT) antes de iniciar a terapia com tiopurinas (normal: 230–450 U/mL) permite identificar pacientes com alto risco de mielossupressão. Se a realização deste exame não for possível, pode ser prescrita meia dose de tiopurina no início do tratamento com hemograma completo semanal durante 2 semanas [11]; se não houver mielossupressão, recomenda-se o aumento gradual da dose de tiopurina até a dose plena. Recomenda-se reduzir a dose dosanálogos de purina (tiopurina) pela metade se a contagem de leucócitos no sangue cair abaixo de 3.000/mm³; as tiopurinas são contraindicadas nos raros casos em que a contagem absoluta de leucócitos cai abaixo de 1.500/mm³.

4. Durante o primeiro mês após o início do tratamento, é obrigatório o monitoramento do hemograma completo e da atividade das enzimas hepáticas (determinação da atividade da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina no sangue), inicialmente a cada 1 a 2 semanas, com posterior redução da frequência; e, posteriormente, durante todo o tratamento com tiopurinas, é necessário o monitoramento desses parâmetros a cada 3 meses em todos os pacientes (independentemente da atividade da TPMT).

6. A pancreatite pode se desenvolver independentemente da dose no início do uso de tiopurinas; seu surgimento geralmente exige a descontinuação do medicamento. Deve-se dar atenção especial ao diagnóstico diferencial entre a verdadeira toxicidade associada ao uso de tiopurinas e as manifestações extraintestinais da DII na forma de pancreatite.

7. A decisão de mudar de azatioprina** (AZA) para #mercaptopurina** (MP) e vice-versa pode ser tomada em pacientes com síndrome gripal ou sintomas gastrointestinais agudos.

8. O aumento da atividade das transaminases superior a duas vezes o limite superior da normalidade pode ser transitório ou exigir a redução da dose do medicamento ou sua descontinuação. Em caso de aumento da atividade da TPMT e dos níveis de transaminases, recomenda-se reduzir a dose da tiopurina e prescrever #alupurinol**.

9. Ao adicionar #alupurinol** ao tratamento, a dose da tiopurina deve ser reduzida para 25–33% da dose inicial. A dose padrão de #alupurinol** para adultos é de 100 mg/dia; a dose de #alupurinol** para crianças deve ser reduzida (50–75 mg, dependendo do peso corporal). [57]

11. Recomenda-se que todos os pacientes que utilizam ou utilizaram tiopurinas evitem a exposição à luz solar por toda a vida, bem como realizem exames dermatológicos regulares devido ao risco aumentado de tumores cutâneos.

Nota: A numeração dos itens segue o texto oficial do documento de origem.

(FOR - C QEO - 5)

(FOR - C QEO - 5)

Comentário: o exame permite identificar pacientes com alto risco de mielossupressão (normal: 230–450 U/mL). Na impossibilidade de determinação, recomenda-se o aumento gradual da dose de azatioprina** [8,17].

(Nível de Confiabilidade da Evidência - C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

Na impossibilidade de determinação, recomenda-se o aumento gradual da dose de azatioprina** [8,17].

Interpretação dos níveis de metabólitos das tiopurinas

^a Os valores de corte são baseados no método de acordo com [107]

Valores de corte mais elevados [faixa terapêutica de 6-TGN de 300 a 600 pmol/8×10⁸ hemácias] são necessários ao avaliar pelo método de Dervieux e Boulieu. [108]

Eficácia do #metotrexato**

Os resultados obtidos em 7 estudos de coorte retrospectivos em crianças sugerem que a eficácia do #metotrexato** em crianças nas quais o tratamento com tiopurinas foi ineficaz ou mal tolerado varia de 50 a 80% [109,110,111,112,113,114,115]; sendo que a taxa de remissão aos 6 e 12 meses foi de 37–62% e 25–33%, respectivamente, e a taxa de remissão durante todo o primeiro ano foi de 15–35%. Em dois pequenos estudos (n=50), não foram encontradas diferenças entre o #metotrexato** e a #mercaptopurina** em relação à manutenção da remissão da DC (RR 2,63; IC 95% 0,74–9,37; P=0,14). Nas crianças que responderam ao tratamento, observou-se a normalização do crescimento linear, o que pode ser um sinal indireto de controle eficaz da inflamação da mucosa. A avaliação da eficácia do #metotrexato** em cicatrizar a mucosa não foi realizada, com exceção de um estudo em adultos no qual a cicatrização foi alcançada em 2 de 11 pacientes tratados com #metotrexato**, 8 de 18 tratados com azatioprina** (p = 0,011 em comparação com o #metotrexato**) e 9 de 16 pacientes tratados com infliximabe** (p = 0,008 em comparação com o #metotrexato**) [116].

Segurança e efeitos adversos do #metotrexato**

As reações adversas limitam o uso generalizado do #metotrexato**. Estas incluem náuseas/vômitos, sintomas semelhantes aos da gripe, hepatotoxicidade e, com muito menos frequência, mielossupressão. O problema de náuseas e vômitos pode ser particularmente incômodo, e esses eventos frequentemente levam à descontinuação do medicamento [117]; em um estudo conduzido por Uhlen et al. [110], náuseas/vômitos foram observados em 7/61 (11%) dos pacientes, e em um estudo por Turner et al. [109], em 4/17 (24%) das crianças que tomaram o medicamento por via oral e em 6/39 (15%) dos pacientes no grupo que recebeu o medicamento por via subcutânea. O aparecimento de náuseas e vômitos pode ser evitado pelo uso profilático de ondansetrona** (contraindicada até 1 mês de idade, de acordo com as instruções) [118]. A toxicidade pulmonar está entre as complicações mais graves, porém extremamente raras, do uso do #metotrexato**; nenhum caso desse evento foi relatado em crianças com DC. Aumento da atividade das enzimas hepáticas pode ser observado em 30% dos pacientes e geralmente desaparece após a interrupção temporária do #metotrexato** e/ou redução da dose.

• #Metotrexato** é recomendado como uma das opções para a manutenção da remissão em crianças com alto risco de desfecho desfavorável da doença, como medicamento de primeira linha para manutenção da remissão ou em caso de falha ou intolerância aos tiopurinas [20].

(Nível de Confiabilidade da Evidência - C; Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários:

O #metotrexato** deve ser prescrito na dose de 15 mg/m² uma vez por semana; a dose máxima é de 25 mg.

1. Se o paciente apresentar remissão completa sustentada com valores normais de marcadores inflamatórios por vários meses, pode ser feita uma tentativa de reduzir a dose para 10 mg/m² uma vez por semana (dose máxima – 15 mg).

2. O #metotrexato** é geralmente administrado na forma de injeções subcutâneas, cuja eficácia é semelhante à das injeções intramusculares.

3. Durante a terapia com #metotrexato**, recomenda-se a administração oral de #ácido fólico** (5 mg, 24 a 72 horas após a administração do #metotrexato**, ou 1 mg uma vez ao dia, 5 dias por semana) [10].

4. Em pacientes com remissão sustentada, é necessário o monitoramento periódico do hemograma completo e da atividade da ALT.

5. O #metotrexato** é estritamente contraindicado durante a gravidez, e seu uso também é contraindicado para parceiros sexuais do sexo masculino de mulheres que planejam a gravidez; se necessário, deve-se utilizar um método contraceptivo eficaz.

6. Em caso de má tolerabilidade ao #metotrexato** (náusea), deve-se prescrever ondansetrona** (contraindicada até 1 mês de idade, de acordo com as instruções) uma hora antes da injeção

(Nível de Evidência – C; Força de Recomendação – 4)

Comentários: a dose (quando possível) é ajustada de acordo com o nível sanguíneo de tacrolimo (metas – em média, 10 e 15 ng/mL) (Dosagem de níveis terapêuticos de medicamentos no sangue) [119].

Durante a terapia com #tacrolimo**, devem ser realizados exames de acompanhamento: Dosagem de creatinina no sangue, Dosagem de glicose no sangue, dosagem de eletrólitos no sangue (Dosagem de sódio no sangue, Dosagem de potássio no sangue, Dosagem de cálcio total no sangue, Dosagem de magnésio total no soro sanguíneo), Dosagem de triglicerídeos no sangue, medição da pressão arterial em artérias periféricas e, se necessário, profilaxia de pneumonia por P. jirovecii de acordo com as diretrizes relevantes.

Eficácia da terapia anti-TNF

Forma inflamatória da doença. A eficácia do infliximabe** (indicado por bula para crianças a partir dos 6 anos de idade) para indução e manutenção da remissão em crianças com DC foi comprovada em vários ensaios clínicos randomizados (ECR). No estudo randomizado REACH [120], crianças de 6 a 17 anos com DC ativa, após tratamento prévio com eficácia insuficiente com glicocorticoides e imunossupressores, receberam infliximabe** nas semanas 0, 2 e 6. 98 (88%) de 112 pacientes alcançaram resposta ao tratamento, e 59% apresentaram remissão clínica após 10 semanas. Os pacientes que responderam ao tratamento após 10 semanas foram randomizados para tratamento adicional com infliximabe** (5 mg/kg) a cada 8 semanas ou a cada 12 semanas (com tratamento contínuo com um dos tiopurinas). A administração do medicamento em intervalos de 8 semanas foi mais eficaz. O uso precoce do infliximabe** no curso da doença pode levar a melhores resultados em pacientes individuais de alto risco [121].

O estudo IMAgINE foi o primeiro estudo duplo-cego randomizado [122] a avaliar a eficácia do adalimumabe** (indicado por bula para crianças a partir dos 6 anos de idade) em 192 crianças de 6 a 17 anos com DC ativa moderada a grave (PCDAI > 30), apesar do uso de glicocorticoides orais e/ou imunossupressores. O estudo incluiu pacientes que haviam respondido previamente ao infliximabe**, mas perderam a resposta, bem como pacientes intolerantes a este medicamento. Após a fase de indução aberta, as crianças foram randomizadas para tratamento com alta ou baixa dose de adalimumabe**. Após 54 semanas, 31 de 93 crianças (33,3%) que receberam a dose alta do medicamento apresentaram remissão clínica. Em um estudo multicêntrico retrospectivo realizado em 115 pacientes pediátricos com DC que receberam pelo menos 1 dose de adalimumabe** (95% dos quais haviam recebido infliximabe** anteriormente), a taxa de remissão livre de esteroides em 1 ano foi de 42% [123]. Os dados obtidos em crianças foram comparáveis aos dados de estudos com adalimumabe em adultos.

Forma fistulizante da doença. Os dados que confirmam a eficácia do infliximabe** em crianças com DC fistulizante são escassos. Uma análise retrospectiva da eficácia do infliximabe** no envolvimento perianal concomitante em 31 pacientes no estudo REACH (28%) constatou que, 2 semanas após uma única infusão do medicamento, 41% alcançaram o fechamento parcial ou completo da fístula [124]. Em um estudo de série de casos recente em crianças do GETAID [125], constatou-se que a taxa de resposta ao tratamento com infliximabe** após 12 meses foi de 75% (75/101 pacientes com DC), com 54% apresentando fechamento completo da fístula.

Os dados referentes ao fechamento de fístulas em crianças com DC tratadas com adalimumabe** são limitados. Uma análise de subgrupo no estudo IMAgINE constatou que o fechamento da fístula foi alcançado após 52 semanas em 23,8% dos pacientes (5/21) no grupo de baixa dose e em 40% no grupo de alta dose. Em adultos, foi demonstrada uma vantagem significativa do infliximabe** sobre o placebo (55% dos pacientes com fechamento de todas as fístulas em comparação com 13% no grupo placebo) (P = 0,002) [126]. A mediana de tempo até a obtenção de resposta ao tratamento com infliximabe** foi de 14 dias. Em relação ao adalimumabe**, a taxa de fechamento de fístulas após 12 semanas foi de 48% em pacientes sem tratamento prévio com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e 26% em pacientes com tratamento prévio com infliximabe** [127]. Na semana 24, a taxa de fechamento de fístulas foi significativamente maior no grupo de pacientes sem tratamento prévio com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (60% vs. 20%, P < 0,01).

Manifestações extraintestinais da DC

Em adultos, foi demonstrado que o infliximabe** pode ser eficaz no tratamento de manifestações extraintestinais da DC [129]. O uso de infliximabe** em crianças com manifestações extraintestinais foi descrito em um estudo de série de casos de pacientes com pioderma gangrenoso, lesões faciais e orais, eritema nodoso, lesões metastáticas na pele do pênis e do escroto na DC, uveíte, doença pulmonar primária, colangite esclerosante primária associada a pancreatite e osteomielite [130, 131, 132, 133, 134].

Cicatrização da mucosa

Em um estudo recente conduzido na Polônia [135], a cicatrização completa da mucosa foi observada após 10 semanas em 23% de 66 crianças com DC tratadas com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). A cicatrização da mucosa está associada ao aumento da taxa de crescimento e à formação óssea. Malik et al. [136] descreveram uma coorte de pacientes na qual 42% daqueles tratados com adalimumabe** apresentaram melhora no crescimento linear, especialmente as crianças que alcançaram a remissão. Ao determinar as concentrações séricas de marcadores de formação óssea, observou-se uma rápida melhora após o tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) tanto em crianças quanto em adultos com DC [137, 138, 139, 140]. O uso de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) reduz a necessidade de intervenções cirúrgicas [84].

Otimização (intensificação) do tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

Para alcançar a remissão clínica sustentada na prática clínica da gastroenterologia pediátrica, às vezes é necessária a otimização (intensificação do tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). A dose do medicamento é aumentada (de 5 mg/kg para 10 mg/kg de infliximabe**) e/ou os intervalos entre as administrações são reduzidos (transição para administração a cada 4 semanas para o infliximabe** e administração semanal para o adalimumabe**). A otimização é realizada em caso de ineficácia do tratamento ou perda de resposta ao tratamento. É importante manter a concentração residual mínima do medicamento no soro sanguíneo em um nível detectável (3-8 mcg/mL) (quando possível a determinação) - Dosagem de níveis séricos de medicamentos [141].

Terapia combinada

A questão de saber se os inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) devem ser utilizados como monoterapia ou em combinação com um imunossupressor tem sido particularmente controversa na prática pediátrica. No estudo SONIC, realizado em pacientes adultos [87] que não haviam recebido anteriormente nem imunossupressores nem infliximabe**, foi demonstrado um aumento moderado na eficácia do infliximabe** quando combinado com a azatioprina**. No entanto, o estudo SONIC não avaliou a vantagem da terapia combinada sobre a monoterapia com infliximabe** se o tratamento prévio com azatioprina** tivesse sido ineficaz. Tanto no estudo ACCENT I quanto no estudo ACCENT II, não foram encontradas diferenças em relação à obtenção de remissão e resposta ao tratamento entre pacientes em monoterapia com infliximabe** e terapia combinada [142]. Resultados semelhantes foram obtidos em relação ao adalimumabe** no estudo CHARM [143]. Contudo, foi identificada uma vantagem menor da terapia combinada, especialmente durante os primeiros 6 meses de tratamento [144,145]. Foram relatados valores mais altos de concentração de anticorpos anti-infliximabe** e concentrações residuais mais baixas do inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) em pacientes que receberam monoterapia com infliximabe**, o que foi acompanhado por uma maior frequência de reações infusionais e desfechos de tratamento menos favoráveis. Uma metanálise recente constatou que o uso de terapia combinada com azatioprina** proporciona melhores resultados clínicos do que a monoterapia com infliximabe**, mesmo na ausência de efeito prévio da azatioprina** no histórico.

Um aspecto negativo da terapia combinada com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e azatioprina** é o risco aumentado de desenvolvimento de linfoma [146]. A combinação com #metotrexato** é mais atraente devido à ausência de evidências de aumento do risco de linfoma e à presença de dados que mostram o benefício da combinação de #metotrexato** e infliximabe** em pacientes reumatológicos. No ensaio clínico COMMIT, pacientes adultos com DC receberam infliximabe** e corticosteroides sistêmicos em combinação com #metotrexato** ou placebo como terapia de indução [147]. Nenhuma diferença na resposta clínica foi identificada, mas a administração de #metotrexato** foi acompanhada por uma maior concentração de infliximabe** e menor frequência de formação de anticorpos contra ele. Em uma análise retrospectiva do estudo ESPGHAN em 70 crianças com DC tratadas com adalimumabe** [148], a taxa de remissão foi maior naquelas que receberam imunossupressores concomitantes (34/46 (74%) vs. 9/24 (37%), p=0,003). Considerando isso, pode-se concluir que o uso concomitante de azatioprina** é aceitável durante os primeiros 6 meses de terapia com infliximabe**, sendo preferível descontinuar a azatioprina** posteriormente, especialmente em meninos; no entanto, a tática de tratamento deve ser individualizada e baseada na avaliação de fatores prognósticos. A descontinuação da terapia combinada é justificada apenas em pacientes que alcançaram remissão profunda (cicatrização da mucosa). O papel do #metotrexato** na terapia combinada em crianças com DC deve ser determinado em ensaios clínicos.

Comparação entre infliximabe** e adalimumabe**

Em um estudo de coorte retrospectivo [149] comparando os resultados obtidos em 100 pacientes adultos com DC tratados com infliximabe** e 100 pacientes tratados com adalimumabe**, não foram observadas diferenças na obtenção de resposta clínica; a resposta ao tratamento em 1 e 2 anos foi observada em 62% e 41% dos pacientes que receberam adalimumabe**, e em 65% e 49% dos pacientes que receberam infliximabe**, respectivamente.

Segurança dos inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e efeitos adversos

A formação de anticorpos contra inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) pode levar ao desenvolvimento de reações infusionais agudas, reações de hipersensibilidade tardia, diminuição das concentrações séricas dos medicamentos e perda de resposta ao tratamento [150,151,152]. A administração irregular dos medicamentos pode aumentar o risco de formação de anticorpos [152]. Em três pequenos estudos realizados em crianças, anticorpos contra o infliximabe** foram detectados em um terço dos pacientes com DC [151,152,153]. Uma metanálise de 18 estudos (incluindo 3326 pacientes adultos com DC tratados com infliximabe**) [154] constatou que a frequência de formação de anticorpos anti-infliximabe** foi de 45,8% com infusões episódicas e de 12,4% com terapia de manutenção regular. No estudo IMAgINE, anticorpos contra o adalimumabe** foram detectados em apenas 2,3% dos pacientes no grupo de alta dose e em 4,4% no grupo de baixa dose.

Os sintomas mais comuns de reação infusional aguda incluem: dispneia, rubor, náusea, cefaleia, hipoxemia e taquicardia. Uma análise de 18 estudos pediátricos mostrou que reações infusionais agudas foram relatadas em 168 de 1100 pacientes tratados com infliximabe** (15%) [10]. A maioria das reações foi leve, com resposta rápida ao tratamento na forma de interrupção temporária ou redução da taxa de infusão. O uso de pré-medicação (anti-histamínicos sistêmicos, analgésicos e antipiréticos, ou glicocorticoides) aparentemente não previne o desenvolvimento de reações infusionais agudas [155,156,157,158]. A frequência de reações infusionais em crianças foi semelhante à observada em adultos [142,159]. Reações infusionais graves na forma de hipóxia, hipotensão ou desconforto respiratório são contraindicações para o uso continuado de infliximabe**.

Reações de hipersensibilidade tardia podem ocorrer no mínimo um dia após a infusão do medicamento e são caracterizadas pelo desenvolvimento de artralgia e edema articular, que podem ser acompanhados por febre e/ou exantema. A frequência dessas reações em crianças tratadas com infliximabe** chega a 8% [120], sendo situação semelhante observada em adultos [142,159]. Anticorpos antinucleares (AAN) foram detectados em 20-29% das crianças. A relevância clínica da positividade para AAN após o tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) permanece incerta.

Infecções graves, como sepse, meningite, pneumonia, abscessos, herpes-zoster ou infecção pelo vírus varicela-zoster, linfo-histiocitose hemofagocítica induzida pelo vírus Epstein-Barr, dermatofitoses e infecções fúngicas oportunistas, foram relatadas em 49 de 1483 pacientes tratados com infliximabe** (3,3%) [160]. Em crianças com DC tratadas com adalimumabe** da coorte BSPGHN, a taxa de eventos adversos graves relatados foi de 6%, incluindo dois óbitos por sepse em pacientes que também recebiam imunossupressores e nutrição parenteral domiciliar [148].

O risco de infecções oportunistas (infecções fúngicas invasivas, reativação de tuberculose latente) aumenta em pacientes que recebem terapia combinada com imunossupressores, bem como em pacientes com desnutrição [161]. Se o paciente não teve varicela e não apresenta anticorpos contra o vírus, a vacinação contra varicela é recomendada, desde que o início do tratamento possa ser adiado (sendo necessário um intervalo de 4 a 6 semanas entre a imunização e o início da terapia imunossupressora).

Ao estudar a segurança a longo prazo de esquemas de tratamento que incluem inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), foi identificada aumento do risco de neoplasias: linfoma de células T hepatoesplênico — em 30 pacientes com DII tratados com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) em combinação com tiopurinas [162], o que sugere que o desenvolvimento do linfoma está associado ao uso de tiopurinas, sendo a combinação com o infliximabe** um catalisador [146]. Em crianças tratadas com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (agentes biológicos), de acordo com dados do FDA até abril de 2008, foram relatados 48 casos de neoplasias malignas, incluindo linfoma e neoplasias malignas de pele, entre elas melanoma (31 casos após o uso de infliximabe**, 2 casos após o uso de adalimumabe** e 15 casos após o uso de #etanercepte** (indicado a partir dos 12 anos de idade, conforme a bula)) [163].

O aparecimento de sintomas cutâneos, tais como eczema ou lesões semelhantes à psoríase, foi relatado em 20% dos pacientes adultos com DII [159], e sua frequência também está aumentados em crianças com DII. A psoríase induzida pelo uso de infliximabe** foi observada em 8% (6/73) dos pacientes pediátricos com DII [164].

Perda de resposta ao tratamento

A falta de resposta primária ao tratamento é a ausência de resposta ao curso de indução durante os primeiros 6 meses após o início do tratamento. A perda de resposta ao tratamento é a situação em que um paciente que respondia previamente aos inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (agente biológico) apresenta piora do curso da doença ou recorrência, apesar da administração regular de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (agente biológico), o que é acompanhado por um encurtamento do intervalo de remissão após a infusão. A determinação da concentração mínima residual do medicamento pode ajudar a esclarecer a causa da perda de resposta ao tratamento e orientar a decisão sobre a tática terapêutica adicional caso a perda de resposta persista.

Fatores não imunológicos que levam à perda de resposta ao tratamento incluem o aumento da inflamação, o surgimento de processos inflamatórios não responsivos aos medicamentos utilizados e complicações da doença (estenose ou penetração). Podem ocorrer problemas relacionados à adesão, esquemas de tratamento subótimos e redução da concentração do medicamento ou de seus metabólitos. Fatores não relacionados à DII são comuns, como infecções oportunistas e outras, ou a síndrome do intestino irritável não associada a alterações inflamatórias. Portanto, é sempre necessário reavaliar o paciente em caso de perda de eficácia do tratamento e certificar-se de que os sintomas são realmente devidos à atividade da doença em questão. Atualmente, a tática de intensificação da dose do medicamento é utilizada para tratar pacientes com perda de resposta; esta consiste no uso do dobro da dose ou no encurtamento do intervalo entre infusões/injeções, o que pode ser eficaz em crianças com baixa concentração residual do medicamento, mesmo na presença de anticorpos em títulos baixos. Estudos retrospectivos em Israel [165] e na Bélgica [166] não revelaram vantagens no uso da dose dobrada de infliximabe** em comparação com o encurtamento do intervalo entre as administrações, mas, por razões de custo do tratamento e conveniência do paciente, é preferível utilizar inicialmente a duplicação da dose do medicamento. No geral, 47% dos pacientes apresentaram resposta sustentada durante 1 ano após o aumento da dose ou o encurtamento do intervalo entre as administrações [165]. Em dez pacientes com anticorpos contra o infliximabe**, utilizou-se um esquema de tratamento mais intensivo, sendo observada resposta clínica em 6 (60%) pacientes. Após a aplicação do esquema de tratamento mais intensivo, a concentração de anticorpos contra o infliximabe** diminuiu em cinco pacientes.

Recentemente, surgiram evidências que sugerem que a adição de tiopurinas ou #metotrexato** ao regime de tratamento de pacientes que receberam infliximabe** em monoterapia e perderam a resposta ao tratamento devido ao desenvolvimento de anticorpos contra o infliximabe** pode levar ao desaparecimento dos anticorpos, à restauração do nível de concentração residual e à resposta clínica [167]. Se forem detectados títulos adequados de anticorpos contra o infliximabe**, um esquema mais intensivo pode ser prescrito ou um imunossupressor pode ser adicionado. Na ausência de efeito do uso de um esquema de tratamento mais intensivo e terapia combinada, ou na presença de um alto título de anticorpos contra o infliximabe**, pode-se decidir mudar para outro inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). Karmiris et al. [168] analisam 168 pacientes que iniciaram o adalimumabe** devido à perda de resposta ao tratamento causada pela formação de anticorpos contra o infliximabe**. A resposta clínica foi alcançada em 93% dos pacientes e foi sustentada em 62% dos pacientes; a mediana do período de acompanhamento foi de 20 meses. Essa tática não terá sucesso em pacientes com doença ativa e concentração adequada do medicamento no sangue; nesses casos, está indicada a transição para terapia biológica com moléculas de outra classe.

• O infliximabe** (a partir dos 6 anos) ou o adalimumabe** (a partir dos 6 anos) são recomendados para a indução e manutenção da remissão em crianças com a forma inflamatória da DC em caso de atividade persistente, apesar da terapia otimizada prévia com imunossupressores [10]. O medicamento é aprovado pela bula para uso em crianças a partir dos 6 anos de idade; se necessário, o #infliximabe é prescrito em idades mais jovens (conforme estudos, a partir de 2,4 anos na dose de 5 mg/kg IV nas semanas 0-2-6 e, posteriormente, a cada 8 semanas — o regime de dosagem corresponde ao regime de uso em crianças a partir de 6 anos, de acordo com a bula; não há dados sobre o uso em menores de 2,4 anos) [169, 170, 171].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: A administração intravenosa de #infliximabe** é tipicamente de 5 mg/kg com três doses de indução ao longo de 6 semanas [Semanas 0-2-6], seguida de terapia de manutenção de 5 mg/kg a cada 8 semanas.

No entanto, há evidências suficientes de que crianças com <30 kg e aquelas com doença extensa e baixo nível de albumina sérica requerem doses de indução mais altas de #infliximabe** de até 10 mg/kg, intervalos de administração mais curtos ou ambos para atingir os níveis mínimos alvo [9].

• O #infliximabe** ou o adalimumabe** são recomendados para a indução da remissão em crianças com DC ativa com resistência a corticosteroides [10].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: doses de #infliximabe** – ver acima

• O #infliximabe** ou o adalimumabe** são recomendados como medicamentos de primeira linha para a indução e manutenção da remissão da doença de Crohn ativa em crianças com fístulas perianais (juntamente com o tratamento cirúrgico adequado) [19,20,10].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: doses de #infliximabe** – ver acima

• O #infliximabe** ou o adalimumabe** para a manutenção da remissão em pacientes que responderam à terapia de indução com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) devem ser utilizados de acordo com um esquema de administração regular, e não episódica [10].

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentários: doses de #infliximabe** – ver acima

1. A decisão de utilizar inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) como tratamento de primeira linha para a indução da remissão pode ser tomada em pacientes pediátricos selecionados com fatores de risco para desfechos desfavoráveis da doença (ver acima).

3. A decisão de iniciar precocemente inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) deve ser tomada em pacientes com manifestações extraintestinais graves da doença (por exemplo, artrite grave, pioderma gangrenoso).

4. A avaliação da eficácia inicial do tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) deve ser realizada após a segunda ou terceira dose do medicamento e, se não houver efeito significativo, o uso do medicamento deve ser descontinuado (ineficácia primária do tratamento).

5. Em pacientes naïve para inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (sem exposição prévia a anti-TNF), o #infliximabe** e o adalimumabe** possuem eficácia e perfil de reações adversas equivalentes. A escolha do medicamento é feita de acordo com a disponibilidade, via de administração preferida, preferência do paciente, custo e regulamentações locais.

6. Os dados para avaliar a risco/benefício da terapia combinada ou da monoterapia em crianças com DC são insuficientes. Aparentemente, a terapia combinada durante os primeiros 6 meses pode reduzir a formação de anticorpos e a consequente perda de resposta ao tratamento. No entanto, esse benefício deve ser ponderado com o aumento do risco ao longo do tempo de desenvolvimento de linfoma associado ao uso de tiopurinas, de modo que essa questão deve ser decidida individualmente (considerando os fatores de prognóstico desfavorável da doença). O uso concomitante de #metotrexato** em baixas doses pode ser mais seguro do que o de tiopurinas, mas essa combinação possui menor embasamento científico.

7. A pré-medicação rotineira com paracetamol**, corticosteroides sistêmicos ou anti-histamínicos sistêmicos (antialérgicos - bloqueadores dos receptores H1 de histamina) antes da administração de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) não é indicada.

8. Antes de iniciar a terapia com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), é obrigatória a realização de exames para tuberculose: radiografia de tórax, teste intradérmico com tuberculina purificada e/ou testes IGRA (Interferon-γ release assays) – métodos imunológicos baseados na estimulação de linfócitos T por antígenos peptídicos e na produção de interferon-γ secretado pelas células sanguíneas de um indivíduo infectado por M. tuberculosis (dosagem de interferon-gama para antígenos do complexo Mycobacterium tuberculosis no sangue).

Além disso, a imunização deve ser atualizada – especificamente a vacinação e a titulação de anticorpos para hepatite B, varicela e sarampo [172].

9. Para a indução da remissão, o #infliximabe** é prescrito na dose de 5 mg/kg, com 3 doses ao longo de 6 semanas (semanas 0-2-6), seguidas de terapia de manutenção com a administração do medicamento na dose de 5 mg/kg a cada 8 semanas. Em pacientes que apresentam diminuição da eficácia do medicamento ou baixa concentração do fármaco, pode ser necessária a utilização de doses mais altas, de até 10 mg/kg, e/ou a redução do intervalo entre as administrações para 4 semanas. No entanto, há evidências suficientes de que crianças com <30 kg e aquelas com doença extensa e baixo nível de albumina sérica necessitam de doses de indução mais altas de até 10 mg/kg, intervalos de administração mais curtos ou ambos, para atingir os níveis mínimosalvo [14]. A redução da dose de #infliximabe** é indicada se sua concentração residual exceder 8-10 mcg/ml.

10. Para a indução da remissão com adalimumabe**, crianças com peso corporal >40 kg recebem uma dose de 2,4 mg/kg (dose máxima de 160 mg) na primeira injeção, 1,2 mg/kg (dose máxima de 80 mg) após 2 semanas, seguida pela administração do medicamento na dose de 0,6 mg/kg (dose máxima de 40 mg) a cada 2 semanas. Em pacientes com peso corporal de até 40 kg: 80 mg na primeira injeção, 40 mg após 2 semanas, 20 mg a cada 2 semanas. (40 mg para crianças com peso corporal >40 kg, 20 mg para crianças com peso corporal <40 kg). Para crianças com peso corporal >40 kg, pode ser prescrita uma dose de 80 mg a cada 2 semanas nessa situação. A administração semanal é indicada em caso de redução da eficácia e baixa concentração residual do medicamento [173].

11. Em caso de resposta inadequada ou diminuição da eficácia do tratamento, para determinar a causa, é aconselhável a determinação da concentração residual de #infliximabe** e adalimumabe**, bem como de anticorpos contra eles no soro sanguíneo.

• Em caso de ineficácia da terapia anti-TNF otimizada, recomenda-se o uso seletivo de #ustequinumabe** ou #vedolizumabe** [10].

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica - 5)

Comentário:

Ambos os medicamentos podem ser prescritos off-label, de acordo com indicações (características) não especificadas na bula.

• O #ustequinumabe** consiste em anticorpos monoclonais humanos que bloqueiam a atividade das interleucinas 12 e 23, prevenindo a ligação da subunidade p40 ao receptor IL-12Rβ1 na superfície das células imunológicas. Uma revisão sistemática e metanálise, incluindo 1.947 pacientes adultos com doença de Crohn, demonstrou a eficácia do #ustequinumabe** na indução da remissão em comparação com o placebo (RR: 0,91; IC de 95%: 0,86-0,95) [174]. Os dados relativos à eficácia do #ustequinumabe** em crianças foram obtidos em estudos de pequena escala. A administração de #ustequinumabe** (sem o uso de glicocorticoides) permitiu alcançar a remissão na semana 52 em 39-40% das crianças com doença de Crohn [174].

• Para a indução da remissão, o #ustequinumabe** é administrado por via intravenosa na dose de 6 mg/kg, arredondando para 130 mg (dose máxima - 520 mg). A eficácia do ustequinumabe é avaliada após 8 semanas. A dose de manutenção é administrada por via subcutânea a cada 8 semanas (em adultos, 90 mg; em crianças, proporcionalmente à superfície corporal, tomando como referência a superfície corporal padrão de um adulto de 1,73 m²) [10].

• O #vedolizumabe** consiste em anticorpos monoclonais humanizados (IgG₁) que se ligam à integrina α₄β₇ e às moléculas de adesão celular da mucosa intestinal (MAdCAM-1), impedindo a migração de células Th para a parede intestinal [175]. A administração de #vedolizumabe** permite atingir a remissão até a semana 14 em cerca de 40 crianças com doença de Crohn [176, 177].

• A probabilidade de alcançar a remissão com a administração de #vedolizumabe** é maior em crianças com colite de Crohn e em pacientes naive para anti-TNF [176].

• A administração de #vedolizumabe** não está associada a um risco aumentado de infecções oportunistas e malignidade [178].

• Para a indução da remissão em pacientes com peso corporal superior a 40 kg, o #vedolizumabe** é administrado por via intravenosa três vezes na dose de 300 mg (nas semanas 0-2-6). Em seguida, o medicamento é administrado na dose de 300 mg a cada 8 semanas.

• Para crianças com peso inferior a 40 kg, o medicamento é administrado na dose de 6 mg/kg (dose única máxima - 300 mg) ou proporcionalmente à superfície corporal, tomando como referência a superfície corporal padrão de um adulto de 1,73 m² [10].

• Para alcançar a remissão, podem ser necessárias 14 semanas. Portanto, pode ser utilizada a terapia de ponte com glicocorticoides [10].

(Nível de Certeza da Evidencia – C, Força da Recomendação - 4)

Atualmente, estão registrados biossimilares de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) (medicamentos anti-TNF), que são equivalentes a eles em estrutura, alguns dos quais demonstraram eficácia em ensaios clínicos semelhante à dos medicamentos originais [183], embora tais estudos não tenham sido realizados para todos os biossimilares.

• A transição do medicamento original para o biossimilar recomenda-se ser considerada apenas após a obtenção da remissão (não antes da administração de 3 doses do #infliximabe** original) e após a discussão da transição com o paciente e/ou representante legal, visando alcançar o máximo efeito terapêutico possível e a capacidade de avaliar com precisão sua eficácia [183].

(NPU – C; NVD – 5)

Comentários:

Ao utilizar tanto medicamentos originais quanto biossimilares, é necessário um monitoramento rigoroso com o envio oportuno de informações ao sistema de Monitoramento de Eficácia e Segurança de Medicamentos da Roszdravnadzor (https://roszdravnadzor.gov.ru/drugs/monitpringlp).

A organização pública pan-russa "Associação de Coloproctologistas da Rússia" e a "Sociedade Pan-Russa para o Estudo das Doenças Inflamatórias Intestinais", em relação à questão da substituição não médica da terapia biológica em doenças inflamatórias intestinais no âmbito do Cúpula Nacional de Tratamento de Doenças Inflamatórias Intestinais em 22 de junho de 2019, emitiram a seguinte resolução:

O biossimilar pode ser prescrito a pacientes que não receberam previamente inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), havendo indicações apropriadas e caso seu custo seja inferior ao do inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) original, sendo apoiado por uma decisão conjunta do paciente e do médico.

A decisão sobre a viabilidade de substituir o inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) original pelo seu biossimilar deve ser tomada pelo médico com base nas características individuais do curso da DII, levando também em consideração a inclusão do paciente em populações especiais (crianças, gestantes, idosos, etc.) e deve ser acordada com o paciente de acordo com as práticas globais.

Não é permitida a substituição automática do medicamento original por um biossimilar e/ou a alternância de um biossimilar para outro devido à falta atual de dados suficientes sobre sua segurança e eficácia [184].

(NPU – C; NVD – 5)

• O uso de preparados de ácido aminosalicílico e seus derivados em monoterapia recomenda-se apenas em pacientes selecionados com doença leve devido à eficácia insuficiente [20].

(Nível de Certeza da Evidencia – C; Força da Recomendação - 5)

Comentários:

• Não há evidências de que o uso de ácido aminosalicílico e seus derivados (mesalazina** grânulos de liberação prolongada para uso oral / comprimidos gastrorresistentes de liberação prolongada revestidos por película / comprimidos de liberação prolongada (para crianças a partir de 6 anos — de acordo com as instruções); mesalazina** comprimidos gastrorresistentes revestidos por película para crianças a partir de 3 anos (de acordo com as instruções)) induza a cicatrização da mucosa, portanto, esses medicamentos devem ser considerados como terapia adjuvante. Se um medicamento do grupo do ácido aminosalicílico e seus derivados for utilizado como monoterapia para o tratamento de formas leves na ausência de defeitos ulcerativos profundos, é necessário um monitoramento rigoroso de indicadores como concentração de PCR, VHS e concentração de calprotectina fecal para confirmar a remissão completa, e deve ser estabelecido um limiar baixo para a necessidade de intensificação da terapia.

• A eficácia do ácido aminosalicílico e seus derivados (aminossalicilatos) quando utilizados para a manutenção da remissão é baixa (não superior a 5% em comparação com o placebo).

(Nível de Confiabilidade da Evidência – C, Nível de Credibilidade dos Dados - 5)

Comentário: As evidências disponíveis sugerem que os microrganismos antidiarreicos (probióticos) podem ser eficazes na redução da inflamação em modelosexperimentais de colite e podem exercer um efeito positivo em certas situações clínicas, como a pouchite e a retocolite ulcerativa. Uma meta-análise dos resultados de 7 pequenos estudos em pacientes com Doença de Crohn, que diferiram quanto ao microrganismo antidiarreico (probiótico) investigado, à qualidade metodológica e ao esquema de administração do medicamento, não encontrou benefício estatisticamente significativo do uso de microrganismos antidiarreicos (probióticos) na redução do risco de recidiva em comparação com a terapia de manutenção padrão [10].

3.2 Tratamento cirúrgico da doença de Crohn em crianças

O curso progressivo da doença leva ao desenvolvimento de complicações intestinais em um a cada dois pacientes durante um período de observação de dez anos; além disso, até 90% dos pacientes com Doença de Crohn são submetidos a uma ou mais cirurgias ao longo da vida [187]. A impossibilidade de cura radical da Doença de Crohn frequentemente leva a intervenções repetidas, aumentando o risco de síndrome do intestino curto [188].

A estratégia cirúrgica moderna para o tratamento da Doença de Crohn visa à realização de ressecções intestinais econômicas, ao uso de técnicas minimamente invasivas e a intervenções preservadoras de órgãos [189]. A intervenção cirúrgica pode alterar o curso da doença em crianças com Doença de Crohn que estão em fase de crescimento físico e intelectual, portanto, a decisão sobre o tratamento cirúrgico deve ser tomada após uma análise cuidadosa das indicações e avaliação da conveniência da cirurgia [10].

3.2.1 Indicações para tratamento cirúrgico da DC em crianças

• As indicações para o tratamento cirúrgico são complicações intestinais agudas e crônicas da Doença de Crohn, bem como a ineficácia da terapia clínica com retardo no crescimento físico [10,190,191,192,193].

(Força de Recomendação – C, Nível de Evidência - 4)

(Força de Recomendação – C, Nível de Evidência - 5)

Comentários: A ineficácia da terapia clínica é evidenciada pela presença de hormônio-dependência e resistência; além disso, o retardo no crescimento físico também pode ser uma manifestação de terapia farmacológica inadequada [10, 1, 195]. Em crianças com formas graves de Doença de Crohn, com ineficácia do tratamento clínico, especialmente na idade pré-pubere pubertária, ou com retardo de crescimento e lesão intestinal localizada, a realização de ressecção intestinal pode ser útil para garantir um intervalo praticamente livre de doença de 2 a 3 anos [196], e nesses casos a anastomose intestinal primária geralmente é segura [197].

Complicações agudas da Doença de Crohn.

Estas incluem hemorragia intestinal, perfuração intestinal e dilatação tóxica do cólon.

(Força de Recomendação – C, Nível de Evidência - 5)

Comentários:

• Em caso de hemorragia intestinal, a intervenção cirúrgica de urgência é indicada em caso de perda sanguínea massiva, no contexto de terapia clínica adequada para a Doença de Crohn, com deterioração do estado clínico ou ausência de dinâmica positiva dentro de 24 a 48 horas, apesar da terapia hemostática intensiva e transfusões de substituição de concentrado de hemácias (em crianças, os critérios importantes de hemorragia intestinal contínua são: evacuações com vestígios de sangue mais de 6 vezes ao dia, presença de sangue nas fezes superior a 10-15% do volume de sangue circulante, taquicardia, queda da hemoglobina abaixo de 80 g/L) [199].

• No caso de hemorragia intestinal na Doença de Crohn, realiza-se ressecção do intestino delgado para interposição, com confecção de entero-enteroanastomose, ou ressecção da área intestinal afetada e confecção de estoma, incluindo ileostomia, ressecção intestinal econômica com confecção de anastomose e/ou confecção de estoma intestinal; além disso, a fim de identificar fontes adicionais de sangramento, é recomendável a realização de esofagogastroduodenoscopia intraoperatória e videocolonoscopia [200].

• A perfuração do intestino delgado para a cavidade peritoneal livre é uma complicação bastante rara e geralmente ocorre na área da alça intestinal patológica com estenose [201].

• Na presença de sinais clínico-radiológicos de peritonite (síndrome dolorosa abdominal, sinais positivos de irritação peritoneal, gás livre na cavidade abdominal de acordo com a radiografia simples do abdome), está indicada a intervenção cirúrgica de urgência, que nesta situação pode ser limitada à ressecção do segmento intestinal afetado com a confecção de estoma ou anastomose. Em caso de cirurgia de urgência, recomenda-se evitar a confecção de anastomose intestinal primária sem a realização de estoma intestinal protetor.

• A perfuração do cólon na Doença de Crohn é extremamente rara, sendo a cirurgia de escolha a ressecção do cólon com confecção de estoma [202].

(Força de Recomendação – C, Nível de Evidência - 5).

Comentário: A dilatação tóxica do cólon (megacólon tóxico) é uma complicação rara da colite de Crohn e consiste na dilatação não obstrutiva do cólon associada a sintomas de intoxicação [204]. De acordo com a radiografia simples do abdome, observa-se aumento do diâmetro do cólon transverso: em pacientes adultos, diâmetro superior a 60 mm; em crianças maiores de 11 anos, superior a 55 mm; menores de 11 anos, superior a 40 mm. Os fatores de risco para a dilatação tóxica incluem hipocalemia, hipomagnesemia, preparo intestinal para colonoscopia com uso de laxativos osmóticos, uso de medicamentos antidiarreicos, anti-inflamatórios intestinais e antimicrobianos (medicamentos antidiarreicos). O desenvolvimento de dilatação tóxica do cólon é evidenciado por distensão abdominal, redução drástica na frequência das evacuações no contexto de diarreia prévia, bem como diminuição ou desaparecimento súbito da dor abdominal com aumento dos sintomas de intoxicação (surgimento de taquicardia, hipotensão arterial, febre) [203].

Complicações intestinais crônicas.

As complicações crônicas da Doença de Crohn incluem estenoses intestinais, infiltrados e abscessos intra-abdominais, fístulas intestinais internas ou externas, e presença de displasia epitelial de alto grau — neoplasia [1,194,205].

3.2.2 Tratamento cirúrgico da DC na forma de ileíte terminal ou ileocolite

A Doença de Crohn na infância frequentemente se apresenta com formas complicadas mais graves do que em adultos, prognóstico imprevisível e, não raro, leva a alterações irreversíveis não apenas como resultado do curso natural da doença, mas também devido a intervenções cirúrgicas prévias [32,206,207]. A probabilidade de ressecção intestinal repetida em crianças com Doença de Crohn é de até 29% dentro de 10 anos após a primeira intervenção [208].

Os fatores que comprovadamente aumentam a necessidade de tratamento cirúrgico para a Doença de Crohn incluem: tabagismo; fenótipo penetrante e estenosante da Doença de Crohn; uso precoce de corticoterapia; acometimento do íleo e do jejuno e início da doença em idade precoce [209].

(NRS – C, NVE - 4)

• O tratamento cirúrgico é recomendado como a opção preferencial para pacientes com DC ileocecal localizada, com sintomas de obstrução intestinal, mas sem inflamação ativa acentuada [210]

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica – 5)

(NRS – C; NRS - 5)

Comentário: No fenótipo estenosante da DC ileocecal, desenvolve-se uma estenose do íleo terminal ou da região ileocecal [212]. A dilatação pré-estenótica do íleo superior a 3 cm de diâmetro detectada em crianças com DC está significativamente associada a alterações fibróticas irreversíveis do intestino e pode constituir indicação cirúrgica [213, 214.]. A técnica preferencial para a confecção da anastomose enterocólica é a anastomose "termo-terminal" ou mecânica "lateral-lateral", o que reduz a probabilidade de deiscência e do desenvolvimento posterior de estenose anastomótica [215].

• O acesso laparoscópico é recomendado como preferencial para a realização de ressecções ileocecais em crianças com DC, por se tratar de um procedimento minimamente invasivo, com bom resultado estético, recuperação pós-operatória mais precoce e menor tempo de internação hospitalar [216, 217, 218].

(NRS – C, NVE - 3).

• Em casos mais complexos de DC (com fístulas enteroentéricas, abscesso intra-abdominal, estenose intestinal proximal) ou em casos de reintervenção cirúrgica (ressecção intestinal prévia), o acesso laparoscópico como método de primeira escolha pode ser recomendado apenas em centros onde os cirurgiões possuam experiência suficiente na realização de tais procedimentos [219].

(Força de Recomendação – C, Nível de Evidência - 5)

Comentário: na ausência de plastrão e abscesso, é preferível a realização de intervenção cirúrgica no intestino delgado e na zona ileocecal por via laparoscópica [220,221,222]. Nas últimas décadas, as abordagens laparoscópicas tornaram-se amplamente difundidas em pacientes pediátricos e adultos com DC por constituírem procedimentos minimamente invasivos, com bons resultados estéticos, recuperação pós-operatória mais precoce e menor tempo de internação hospitalar [216,223]. Após cirurgias laparoscópicas, complicações como obstrução por aderências e infecção de ferida operatória ocorrem com menor frequência, embora a taxa de recidiva pós-operatória da DC seja comparável àquela observada em cirurgias abertas [224,225,226,227].

(NRS – B, NVE - 3)

Comentário: para estenoses curtas de até 6–7 cm de comprimento, a técnica mais aceita é a estenoplastia de Heineke-Mikulicz (incisão longitudinal do intestino na área estenótica com fechamento transversal); para estenoses intestinais de 10–25 cm de comprimento, utiliza-se a técnica de Finney (confecção de uma anastomose ampla "lateral-lateral" na alça intestinal acometida pela estenose); e, em casos de lesões mais extensas, a cirurgia de Michelassi (seção do intestino proximalmente à estenose e confecção de anastomose intestinal "lateral-lateral" ao longo de todo o segmento acometido) [230]. As contraindicações à estenoplastia incluem plastrões, abscessos, neoplasias malignas intestinais, bem como hemorragia ativa e inflamação grave na área afetada [228].

(NRS C, NVE - 4)

Comentários: nomes dos procedimentos: abertura e drenagem de flegmão (abscesso), ressecção do intestino delgado para interposição, confecção de enterenteroanastomose, ileostomia, enterostomia).

Na DC complicada pela formação de abscesso intra-abdominal, requer-se a prescrição de antibioticoterapia, bem como a realização de drenagem do abscesso ou ressecção do segmento intestinal afetado [232,233]. Adicionalmente aos antimicrobianos sistêmicos e à drenagem do abscesso, deve-se intensificar a terapia anti-inflamatória específica para a DC, reduzir a dose de corticosteroides sistêmicos (bem como considerar a suspensão de glicocorticoides de uso tópico (grupo ATC A07EA) no pré-operatório) e otimizar a terapia nutricional enteral. Em crianças com DC, os abscessos intra-abdominais podem ser drenados com sucesso por via percutânea em 90% dos casos [32,234]. Em pacientes com abscessos que não podem ser drenados (com menos de 2 cm de diâmetro), devem ser utilizadas doses máximas de antimicrobianos sistêmicos. A intervenção cirúrgica radical está indicada em casos de abscessos intra-abdominais refratários à combinação de terapia antimicrobiana e específica para a DC, bem como na impossibilidade de realização de drenagem [235].

(Força de Recomendação – C, Nível de Evidência - 5)

Comentário: Na detecção de fístulas enteroentéricas ou enterecisticas em pacientes com DC, o objetivo principal é o desfazimento da fístula associado à ressecção segmentar limitada do segmento intestinal portador da fístula, preservando o comprimento intestinal [189]. O tratamento cirúrgico deve ser considerado em pacientes com fístulas enteroentéricas quando estas estiverem associadas a abscesso intra-abdominal e/ou estenose intestinal, bem como em pacientes com diarreia grave e síndrome de má absorção [32,188,237]

(NRS – C, NVE - 3)

Comentário: a manifestação inicial da DC sob a forma de ileíte terminal pode simular um quadro de apendicite aguda, o que leva à hospitalização do paciente em unidade de cirurgia geral e, frequentemente, à apendicectomia e à ressecção injustificada do segmento afetado do íleo [239].

3.2.3 Tratamento cirúrgico da DC do cólon

(NRS – A, NVE - 2).

Comentários: a realização de duas ressecções segmentares do cólon em pacientes com acometimento de dois segmentos distintos (por exemplo, ressecção laparoscópica do cólon) deve ser decidida pelo médico com base na situação clínica.

(NRS – C, NVE - 2).

Comentários: O acometimento colónico limitado na DC (menos de um terço do cólon) não requer a realização de colectomia [217]. Na vigência de estenose do cólon ascendente, pode-se realizar hemicolectomia direita com confecção de anastomose íleo-cólica. Quando há acometimento do cólon transverso ou descendente, realiza-se a ressecção do segmento afetado do cólon com confecção de anastomose transversossigmoideia. No acometimento esquerdo, realiza-se a ressecção do cólon esquerdo com confecção de anastomose colorretal — hemicolectomia esquerda. Na detecção de estenose curta do cólon, pode-se realizar dilatação endoscópica da estenose [241], embora este procedimento esteja associado a um risco maior de recidiva da doença em comparação com a ressecção do segmento intestinal afetado [242].

(CDR – C, NVE - 4).

Comentários: A cirurgia de "desligamento" do trânsito do conteúdo intestinal pelo cólon por meio da confecção de ileostomia é indicada apenas em pacientes extremamente emaciados no contexto de colite ativa grave [220]. Este tipo de tratamento cirúrgico é temporário [244]. A intervenção cirúrgica pode ser realizada com segurança utilizando técnica laparoscópica [221, 245].

(CDR – C, NVE - 5).

Comentário: em caso de envolvimento de todo o cólon no processo patológico, com atividade mínima de alterações inflamatórias no reto, função adequada do esfíncter anal e ausência de lesões perianais, é possível a confecção de anastomose ileorretoanal [206]. A realização da colectomia na puberdade melhora o desenvolvimento físico de adolescentes com DC colônica grave refratária [246]. A viabilidade de confecção de anastomose com reservatório ileal na DC colônica é controversa, considerando o alto risco de complicações e a necessidade frequente de ressecção do reservatório devido ao desenvolvimento de lesões perianais e DC do reservatório [247].

3.2.4 Tratamento cirúrgico da DC com acometimento do trato gastrintestinal superior

O envolvimento do trato gastrointestinal superior no processo inflamatório em crianças com DC ocorre com mais frequência do que em adultos (até 30%), é uma característica fenotípica bem conhecida da idade pediátrica [17, 248] e determina um prognóstico desfavorável, especialmente no fenótipo estenosante [194].

O acometimento do trato gastrointestinal superior na DC é mais frequente em crianças do que em adultos, mas a necessidade de intervenção cirúrgica não aumenta.

• Como tratamento cirúrgico da DC com acometimento do trato gastrointestinal superior, recomenda-se a realização de dilatação endoscópica por balão da estenose ou confecção de anastomose derivativa do intestino delgado (quando a estenose estiver localizada no duodeno), secção de estenoses cicatriciais do intestino delgado (estricturoplastia) ou ressecção da área afetada (quando a estenose estiver localizada no intestino delgado) [194, 249, 250].

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica - 5)

Comentário: recorrer à confecção de anastomose derivativa do intestino delgado em alça isolada deve ser feito apenas em casos excepcionais (por exemplo, em estenoses duodenais) devido ao alto risco de desenvolvimento de síndrome do supercrescimento bacteriano no segmento intestinal excluído e de malignização [251]. As estenoses da zona gastroduodenal (via de regra, do duodeno) respondem bem à dilatação por balão [250]. Também é eficaz a realização de estricturoplastia em estenoses curtas do intestino delgado com menos de 10 cm de comprimento [230, 252]. Ressecções extensas contribuem para o desenvolvimento da síndrome do intestino curto [253].

3.2.5 Tratamento da DC com lesões perianais

As lesões perianais desenvolvem-se em 13-67% das crianças, podendo ocorrer em qualquer localização da DC [284] e apresentam-se como plicomas cutâneos hipertróficos (mariscas anais inflamadas), fissuras anais, abscessos e fístulas perianais, estenoses do ânus e do reto [285]. Em 10-12% das crianças com DC, as lesões perianais são as primeiras manifestações da doença [286].

Atualmente, ainda não há consenso sobre a classificação das fístulas perianais na DC. Na prática clínica, a maioria dos especialistas utiliza uma classificação simplificada de fístulas perianais com divisão em simples ou complexas.

Nos últimos anos, a estratégia de tratamento de pacientes com lesões perianais na DC sofreu alterações associadas a novos objetivos:

1. utilizar procedimentos simples e eficazes;

2. minimizar a dor;

3. dar preferência aos cuidados paliativos em detrimento da intervenção cirúrgica agressiva [285].

Na prática clínica, a maioria dos cirurgiões utiliza uma classificação simplificada das fístulas perianais em pacientes com doença de Crohn, dividindo-as em simples ou complexas, dependendo da localização do trajeto fistuloso em relação ao esfíncter e da presença de múltiplos trajetos e coleções/cavidades perianais. Em 2022, foi publicado um consenso de especialistas sobre a classificação modificada da DC fistulizante perianal em adultos, que distingue quatro grupos de pacientes estratificados de acordo com a gravidade da doença, bem como o desfecho pós-operatório. Além disso, cada classe específica é acompanhada por uma proposta de estratégia de tratamento e ensaios clínicos [287].

(CDR – C, NVE - 5).

Comentário: considerando a alta eficácia da terapia biológica com a drenagem adequada de fístulas complexas, a prescrição precoce de terapia anti-TNF é justificada [10, 288].

(CDR – C, NVE - 5).

(CDR – C, NVE - 5).

Comentários: a abordagem da intervenção cirúrgica na região perianal deve ser individualizada para cada paciente [292, 293, 294].

(CDR – C, NVE - 5).

Comentários: na presença de fístula baixa entre o reto e o vestíbulo da vagina, é possível realizar tratamento conservador [295]. O fechamento espontâneo das fístulas retovestibulares não ocorre. Na presença de sintomas clínicos, é possível o tratamento cirúrgico com proteção de estomia derivativa ou sem confecção de estomia [296].

(CDR – C, NVE - 5).

Comentários: em muitas diretrizes clínicas para o tratamento da DC perianal, destaca-se o papel importante da revisão manual do períneo sob anestesia ("exam under anesthesia"), que não é apenas um procedimento diagnóstico valioso (o chamado "padrão-ouro" nas mãos de um cirurgião experiente), mas também pode ser acompanhado de intervenção cirúrgica — abertura e drenagem de paraproctite, com colocação de fio de drenagem não secionante, o chamado dreno cirúrgico — dreno seton [276, 298, 299].

Fístulas perianais simples sintomáticas requerem tratamento. A colocação de fio de drenagem (seton) em combinação com antibióticos (#metronidazol** 10-20 mg/kg/dia por via oral em 3 tomadas e #ciprofloxacino** 20 mg/kg/dia por via oral em 2 tomadas [80]) é a estratégia preferencial [300].

• Na presença de DC perianal complexa em crianças, após drenagem cirúrgica adequada, recomenda-se o uso de #infliximabe** ou adalimumabe** (#adalimumabe**) (ver dosagens detalhadas no item 3.1.2.4) como terapia de primeira linha. A combinação de #ciprofloxacino** 20 mg/kg/dia por via oral em 2 tomadas [80] e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) melhora os resultados a curto prazo. Para potencializar o efeito no tratamento combinado da DC perianal complexa, pode-se utilizar a combinação de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) com tiopurinas [57].

(CDR – C, NVE - 5).

(CDR – C, NVE - 4).

Comentários: a interrupção do trânsito intestinal não leva à cicatrização da fístula (apenas reduz os sintomas), mas permite operar com sucesso nas condições de um cólon "desligado".

(CDR – C, NVE - 4).

Comentário: as indicações são consideradas individualmente, dependendo da situação clínica.

(GRA – C, Nível de Evidência - 4).

Comentários: a presença de estenose do terço inferior/ampular do reto ou estenose do canal anal é o fator mais desfavorável que aumenta a probabilidade de formação de estoma intestinal permanente [306,307]. A formação de estoma permanente em crianças com acometimento perianal foi necessária em 10% dos casos, segundo uma revisão retrospectiva combinada de dois centros [308]. Na maioria dos casos, essas complicações exigem ressecção retal [309]. Em situações específicas, na ausência de inflamação ativa em segmentos proximais do intestino, é possível o uso de métodos minimamente invasivos para correção de estenoses distais, incluindo injeções de corticosteroides sistêmicos e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF-alfa) na área da estenose, uso de dilatação por balão, bougienagem da estenose com dilatadores de Hegar (em estenose do canal anal até a linha denteada), até métodos cirúrgicos mais traumáticos, como estrituroplastia (procedimento não constante na Nomenclatura vigente) ou ressecção retal [285, 310].

3.2.6 Suporte farmacológico e nutricional no período perioperatório

O uso de prednisona** em dose diária superior a 20 mg por mais de seis semanas antes da cirurgia é um fator de risco significativo para complicações cirúrgicas [254,255].

Comentários: o impacto da terapia clínica pré-operatória da DC nas complicações cirúrgicas pós-operatórias tem sido amplamente estudado [256]. Em contrapartida, os tiopurínicos podem ser utilizados com segurança no período perioperatório, não sendo necessária a suspensão do medicamento antes da cirurgia [257,258]. Por outro lado, o tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF-alfa) antes da cirurgia pode aumentar a taxa de complicações pós-operatórias. Estudos recentes e metanálises demonstraram aumento do risco de sepse pós-operatória, infecções de ferida operatória, abscessos intra-abdominais e deiscência de anastomose em pacientes com DC [259,260,261,262,263]. A associação de terapia com corticosteroides sistêmicos e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF-alfa) aumenta o risco de complicações pós-operatórias [254.]

(GRA – C, Nível de Evidência - 5).

Comentários: a desnutrição é um fator de risco significativo para complicações pós-operatórias, incluindo deiscência de anastomose, uma vez que a nutrição adequada garante as propriedades tróficas dos tecidos, auxiliando na cicatrização de feridas [265]. A perda de peso corporal de 10% ou mais em um período de 6 meses é considerada déficit ponderal acentuado e acompanha-se de retardo no desenvolvimento físico. Os níveis de albumina sérica não são o principal marcador de alteração do estado nutricional, pois a albuminemia pode depender de diversos fatores, incluindo sepse aguda ou crônica; além dos níveis de albumina, devem ser utilizados outros indicadores e avaliações instrumentais [266, 267].

3.2.7 Terapia de prevenção de recidiva após tratamento cirúrgico da DC.

O risco de recidiva sintomática após 1 ano de tratamento cirúrgico chega a 20-37%, e após 3 anos da ressecção, a 43-86% [268,269, 270]

Os fatores de risco para recidiva pós-operatória em pacientes com DC são tabagismo, ressecção intestinal prévia, marcadores genéticos, comportamento perfurante da DC, extensão do acometimento (> 40 cm de intestino delgado), acometimento perianal, duas ou mais ressecções intestinais na história pregressa e curta duração da doença antes da primeira cirurgia [224,271,272].

Os marcadores endoscópicos de recidiva aparecem antes dos sintomas de exacerbação [273].

(GRA - C; Nível de Evidência – 5)

Comentário: A presença de sinais endoscópicos acentuados de inflamação (i2-4) indica alto risco de nova intervenção cirúrgica e constitui base para a escalada terapêutica [274,275].

• Para definir a conduta no manejo do paciente submetido a intervenção cirúrgica na impossibilidade de visualizar a zona anastomótica, recomenda-se constatar a presença ou ausência de recidiva com base na combinação de dados de métodos de imagem (enterografia por RM, enteroscopia por cápsula endoscópica, ultrassonografia intestinal [do intestino delgado, grosso, sigmoide e reto]) e marcadores inflamatórios não invasivos - dosagem de proteína C-reativa sérica, dosagem de calprotectina fecal, entre outros [276,277, 278].

(GRA – A; Nível de Evidência – 1)

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica – 5)

(Grau de Recomendação – C, Nível de Evidência Científica – 5)

Comentários:

• #Infliximabe** ou adalimumabe** (para dosagens e posologia, ver item 3.1.2.4) possuem eficácia aproximadamente equivalente [279].

• Pacientes que não receberam terapia anti-TNF prévia podem receber tiopurínicos para prevenção da recidiva pós-operatória.

• Se o paciente vinha recebendo terapia anti-TNF antes da intervenção cirúrgica, esta pode ser mantida no pós-operatório.

• Em caso de identificação de sinais endoscópicos de recidiva (i2-4) em pacientes em uso de tiopurínicos, é necessária a escalada terapêutica (prescrição de inibidores do fator de necrose tumoral alfa [anti-TNF-alfa

• A administração de mesalazina** (conforme a bula, o uso de comprimidos revestidos gastrorresistentes é limitado em crianças menores de 3 anos, e o uso do fármaco em grânulos é indicado para crianças a partir de 6 anos) e de antibióticos sistêmicos reduz de forma insignificante o risco de recidiva após o tratamento cirúrgico [280, 281, 282].

• Posteriormente, independentemente do curso da doença e das manifestações clínicas da DC, deve-se realizar exame endoscópico de controle pelo menos a cada 1 a 3 anos, seguindo o mesmo algoritmo de escolha da terapia de prevenção de recidiva [283].

3.4 Outros métodos de tratamento

(Nível de Evidência – C, GRA - 4)

Comentário: existem também dados sobre o provável impacto positivo da atividade física na densidade mineral óssea em crianças com DII [312].

4. Reabilitação médica e tratamento em sanatório

Crianças com doença de Crohn geralmente necessitam de reabilitação social e psicológica [313], bem como de suporte nutricional em casos de desnutrição proteico-energética.

Atualmente, não há evidências de nível suficiente para a escolha de métodos de reabilitação para a astenia e fadiga características de pacientes com DC [314].

A doença de Crohn na infância constitui contraindicação para o tratamento em spa/estância hidromineral.

5. Prevenção e acompanhamento dispensarial

5.1 Prevenção

5.1.1 Prevenção da doença

Não existe

5.1.2 Vacinação de crianças com DC

As doenças inflamatórias intestinais são condições caracterizadas por risco aumentado de aquisição e/ou reativação de várias infecções; estão particularmente sob risco os pacientes em terapia imunossupressora, aqueles com comorbidades crônicas (por exemplo, diabetes, doença renal crônica, infecção pelo HIV, imunodeficiência primária), bem como aqueles com alterações no estado nutricional.

As estratégias reconhecidas para mitigar os riscos para o paciente são o diagnóstico oportuno de infecções e a vacinação [315, 316, 317].

Comentários: deve-se esclarecer também se o paciente teve infecções preveníveis por vacina no passado (por exemplo, sarampo, rubéola, varicela, caxumba, entre outras). Posteriormente, durante o seguimento e tratamento, o estado vacinal do paciente deve ser monitorado regularmente.

Comentário: em pacientes que não recebem terapia imunossupressora (tabela 2), podem ser utilizadas quaisquer vacinas de acordo com a bula (inativadas e vivas). Vacinas vivas não são prescritas a pacientes em terapia imunossupressora.

Atualmente, não há dados definitivos sobre o intervalo ideal antes da administração de vacinas (vivas) após o término da terapia imunossupressora.

De acordo com as [Diretrizes Metodológicas MU 3.3.1.1095–02. "Contraindicações médicas para a realização de vacinações preventivas com imunobiológicos do calendário nacional de vacinação"], a dose de corticosteroides de ação sistêmica que causa imunossupressão para a prednisolona** é de 2 mg/kg/dia, tomada por 14 dias ou mais; a administração de vacinas (vivas) a esses pacientes é permitida 1 mês ou mais após o término da terapia. O uso dessa dose por menos de 2 semanas ou de doses menores por um período mais longo não leva ao desenvolvimento de imunossupressão acentuada, de modo que a administração de vacinas vivas é possível imediatamente após o término do tratamento. O uso de doses de manutenção de glicocorticoides, bem como seu uso inalatório, tópico ou intra-articular, não constitui contraindicação para a administração de quaisquer vacinas.

As vacinas (vivas) podem ser administradas no mínimo 1 a 3 meses após o término da terapia imunossupressora [315, 316, 320]. No caso do uso de altas doses de glicocorticoides, o intervalo entre o término do tratamento e a possibilidade de administração de vacinas (vivas) pode ser de até 6 meses, dependendo da bula do medicamento [315].

A imunização necessária com o uso de vacinas (vivas) deve, sempre que possível, ser realizada antes do início da terapia imunossupressora. Caso contrário, a imunização pode ser continuada quando o controle da doença for estabelecido e, se necessário para a sua manutenção, sob a administração de terapia de base, com estrita observância das recomendações dietéticas e outras do gastroenterologista. O tratamento imunossupressor pode ser iniciado o mais cedo 3 a 4 semanas após a administração de vacinas (vivas) [315, 316].

Vários pacientes com doenças inflamatórias intestinais mantêm o risco de resposta imune inadequada após o esquema padrão de vacinação, razão pela qual é possível considerar a realização de controle seletivo da intensidade da imunidade no mínimo 1 mês após a conclusão da vacinação (por exemplo, após a vacina para prevenção da hepatite B** — determinação quantitativa de anticorpos contra o antígeno de superfície (anti-HBs) do vírus da hepatite B no sangue) com a subsequente administração de uma dose de reforço da vacina na ausência de títulos protetores de anticorpos [315, 316, 321].

Tabela 2 Lista de medicamentos utilizados no tratamento da DII, dependendo da presença de ação imunossupressora

Nota: ¹ O vedolizumabe não está incluído na lista de medicamentos com ação imunossupressora, pois possui ação seletiva no intestino; no entanto, de acordo com a bula, em casos muito raros podem ocorrer complicações infecciosas

O risco de um curso grave de infecções causadas por pneumococos, vírus da gripe, hepatite B, sarampo, rubéola, caxumba e varicela é particularmente alto em pacientes com DII.

• A vacinação contra a infecção pneumocócica em pacientes com DC com objetivo profilático é recomendada de forma sequencial, começando com uma dose única de VPC13 de maior valência, seguida pela administração de VPP23 com um intervalo mínimo de 8 semanas. A revacinação está prevista com o uso de VPP23 após 5 anos [316].

GRA CNível de Evidência 5Grau de recomendação C (nível de evidência – 5)

Comentários: a vacinação é realizada de acordo com as bulas

5.2 Seguimento clínico (dispensarização)

Devido ao caráter progressivo da doença, os pacientes que sofrem de DC devem receber terapia contínua (para toda a vida) e passar por monitoramento regular (vitalício) da atividade da doença. O controle da atividade da doença é permitido não apenas por métodos de exames instrumentais, mas também por métodos laboratoriais de análise de marcadores inflamatórios, principalmente o nível de calprotectina fecal, cuja concentração nas fezes se correlaciona com o grau de atividade do processo inflamatório no intestino.

A frequência e o volume do acompanhamento clínico são determinados individualmente, mas para a maioria dos pacientes é aconselhável aderir ao seguinte:

Comentários: se a criança estiver internada, os exames e avaliações não são duplicados. Na ausência de

• Em caso de deterioração do estado clínico ou aumento dos níveis de marcadores inflamatórios (proteína C-reativa, calprotectina fecal), recomenda-se que crianças com DC realizem (íleo)colonoscopia para avaliar a atividade da doença [8].

GRA CNível de Evidência 5Grau de recomendação C (nível de evidência – 5)

Comentários: realizado em ambiente hospitalar

• É necessária uma avaliação completa, incluindo endoscópica, anatomopatológica (histológica) e laboratorial, durante a transição do adolescente com DC para a rede adulta para acompanhamento posterior [8].

GRA CNível de Evidência 5Grau de recomendação C (nível de evidência – 5)

Comentários: realizado em ambiente hospitalar

6. Organização da prestação de assistência médica

Os pacientes com DC podem receber assistência médica de qualquer tipo, condição e formato previstos pela legislação da Federação Russa, conforme a necessidade.

Os cuidados de saúde primários especializados são prestados por um médico gastroenterologista, coloproctologista/cirurgião pediátrico e outros médicos especialistas.

Para o diagnóstico de DC, o paciente é, na maioria dos casos, encaminhado para um hospital.

Em caso de suspeita e/ou detecção de DC em um paciente durante a prestação de atendimento médico de urgência ou emergência, esses pacientes são transferidos ou encaminhados para um hospital para determinar a conduta terapêutica e a necessidade de aplicar métodos adicionais de tratamento especializado, incluindo terapia biológica direcionada e tratamento cirúrgico.

A assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade, para DC é prestada por médicos gastroenterologistas, coloproctologistas/cirurgiões pediátricos.

As indicações para internação em hospital-dia ou hospital de atendimento integral de uma organização de saúde que presta atendimento médico especializado, incluindo o de alta complexidade, para DC são determinadas pelo médico gastroenterologista e/ou médico coloproctologista (cirurgião pediátrico) e/ou médico infectologista, entre outros.

Constitui indicação para a internação do paciente em uma organização de saúde em caráter de urgência ou emergência:

1. presença de complicações da DC que exijam a prestação de assistência médica especializada em caráter de urgência e emergência;

2. presença de complicações do tratamento da DC (intervenção cirúrgica, terapia biológica, terapia hormonal e citostática, etc.).

Constitui indicação para internação em uma organização de saúde em caráter eletivo:

1. necessidade de realização de intervenções médicas diagnósticas invasivas complexas que exijam monitoramento subsequente em regime de internação hospitalar integral ou de dia;

2. presença de indicações para tratamento especializado da Doença de Crohn (intervenção cirúrgica, terapia hormonal e imunossupressora, terapia biológica e direcionada/alvo) que exija monitoramento em regime de internação hospitalar integral ou de dia.

A organização da terapia nutricional enteral e parenteral dos pacientes durante o tratamento hospitalar em organizações médicas é realizada de acordo com o Anexo 3 da Portaria do Ministério da Saúde da Rússia nº 1008n, de 23 de setembro de 2020, "Sobre a aprovação do procedimento de fornecimento de nutrição terapêutica aos pacientes".

A indicação para a alta do paciente da organização médica é:

1. conclusão do curso de tratamento, ou de uma das etapas da prestação de assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade, em regime de internação hospitalar integral ou de dia, desde que não haja complicações do tratamento que exijam correção medicamentosa e/ou intervenções médicas em ambiente hospitalar;

2. recusa do paciente ou de seu representante legal em receber assistência médica especializada, incluindo a de alta complexidade, em regime de internação hospitalar integral ou de dia;

3. necessidade de transferência do paciente para outra organização médica com a especialidade correspondente para a prestação de assistência médica. O parecer sobre a conveniência da transferência do paciente para uma organização médica especializada é emitido após consulta prévia com base nos documentos médicos fornecidos ou consulta por telemedicina e/ou exame prévio do paciente pelos médicos especialistas da organização médica para a qual a transferência é planejada.

7. Informações adicionais

7.1 Desfechos e prognóstico

Fatores prognósticos desfavoráveis na Doença de Crohn incluem tabagismo, início da doença na infância, lesões perianais, fenótipo estenosante/penetrante da doença e acometimento extenso do intestino delgado. Deve ser realizada uma conversa preventiva com a criança/representantes legais sobre os malefícios do tabagismo. É obrigatório realizar uma conversa com o paciente fumante sobre a necessidade de cessação do tabagismo, incluindo cigarros eletrônicos.

O diagnóstico precoce, o manejo adequado e o tratamento melhoram os desfechos e o prognóstico na Doença de Crohn em crianças.

Critérios de avaliação da qualidade da assistência médica

Critérios para avaliação da qualidade da assistência médica especializada prestada a crianças com Doença de Crohn (códigos da CID-10: K50)

Referências bibliográficas

Apêndice A1. Composição do grupo de trabalho

Baranov Aleksandr Aleksandrovich — acadêmico da RAS, professor, Doutor em Ciências Médicas; presidente honorário da União de Pediatras da Rússia, conselheiro do chefe do Instituto de Pesquisa de Pediatria e Saúde Infantil do Centro Clínico Nacional nº 2 do Centro Científico de Cirurgia Acadêmico B.V. Petrovsky, professor do Departamento de Pediatria e Reumatologia Pediátrica da Primeira Universidade Médica Estatal I.M. Sechenov do Ministério da Saúde da Rússia (Universidade Sechenov), pediatra principal não pertencente ao quadro do Ministério da Saúde da Rússia

Namazova-Baranova Leila Seymurovna — acadêmica da RAS, professora, Doutora em Ciências Médicas, presidente da União de Pediatras da Rússia; ex-presidente da EPA/UNEPSA; chefe do Instituto de Pesquisa de Pediatria e Saúde Infantil do Centro Clínico Nacional nº 2 do Centro Científico de Cirurgia Acadêmico B.V. Petrovsky, chefe do Departamento de Pediatria de Faculdade da Faculdade de Pediatria do Instituto de Maternidade e Infância da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia (Universidade Pirogov), especialista infantil principal não pertencente ao quadro em medicina preventiva do Ministério da Saúde da Rússia

Razumovsky Aleksandr Yuryevich — membro correspondente da RAS, Doutor em Ciências Médicas, prof., chefe do Departamento de Cirurgia Pediátrica da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia (Universidade Pirogov), chefe da Associação Russa de Cirurgiões Pediátricos

Khavkin Anatoly Ilyich — Doutor em Ciências Médicas, professor, chefe do Departamento de Gastroenterologia e Dietética A.V. Mazurin, chefe do Centro de Gastroenterologia e Hepatologia Pediátrica da Região de Moscou do Instituto Clínico de Pesquisa da Infância do Ministério da Saúde da Região de Moscou; professor do Departamento de Pediatria com o curso de Doenças Cirúrgicas Pediátricas do Instituto Médico da Universidade Nacional de Pesquisa de Belgorod, presidente da Sociedade de Gastroenterologistas, Hepatologistas e Nutricionistas Pediátricos da Rússia, membro da União de Pediatras da Rússia.

Averkina Natalia Anatolyevna — Candidata a Ciências Médicas, especialista principal do Instituto Central de Pesquisa de Organização e Informatização da Saúde do Ministério da Saúde da Rússia, gastroenterologista, pediatra do Departamento de Consulta e Diagnóstico Pediátrico do Centro Médico de Pesquisa Nacional de Transplantologia e Órgãos Artificiais V.I. Shumakov, membro da União de Pediatras da Rússia

Akselrov Mikhail Alexandrovich, Doutor em Ciências Médicas, professor associado, chefe do Departamento de Cirurgia Pediátrica da Universidade Estatal de Medicina de Tyumen, chefe do Departamento de Cirurgia Pediátrica nº 2 do Hospital Clínico Regional nº 2 de Tyumen, cirurgião pediátrico principal da Região de Tyumen, membro da ARSP.

Belmer Sergey Viktorovich — professor, Doutor em Ciências Médicas, professor do Departamento de Pediatria Hospitalar nº 2 da Faculdade de Pediatria da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia, co-presidente da Sociedade de Gastroenterologistas, Hepatologistas e Nutricionistas Pediátricos, membro da União de Pediatras da Rússia

Borovik Tatyana Eduardovna — Doutora em Ciências Médicas, professora, chefe do Laboratório de Nutrição da Criança Saudável e Doente do Centro Médico de Pesquisa Nacional de Saúde da Criança do Ministério da Saúde da Federação Russa; professora do Departamento de Pediatria e Reumatologia Pediátrica da Primeira Universidade Médica Estatal I.M. Sechenov (Universidade Sechenov)

Vishnyova Elena Alexandrovna — Doutora em Ciências Médicas, professora da RAS, vice-chefe do Instituto de Pesquisa de Pediatria e Saúde Infantil do Centro Clínico Nacional nº 2 do Centro Científico de Cirurgia Acadêmico B.V. Petrovsky, professora do Departamento de Pediatria de Faculdade da Faculdade de Pediatria do Instituto de Maternidade e Infância da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov (Universidade Pirogov) do Ministério da Saúde da Rússia, membro da União de Pediatras da Rússia

Volynets Galina Vasilyevna — Doutora em Ciências Médicas, pesquisadora principal do Departamento de Gastroenterologia do Instituto de Pesquisa Clínica de Pediatria Acadêmico Yu.E. Veltischev da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia

Gabrusskaya Tatyana Viktorovna — Candidata a Ciências Médicas, membro da União de Pediatras da Rússia (participação na versão original do documento)

Gorelov Aleksandr Vasilyevich — acadêmico da RAS, professor, vice-diretor de trabalho científico do Instituto Central de Pesquisa de Epidemiologia do Rospotrebnadzor, Doutor em Ciências Médicas, professor do Departamento de Doenças Infantis da Primeira Universidade Médica Estatal I.M. Sechenov do Ministério da Saúde da Rússia (Universidade Sechenov)

Goryacheva Olga Alexandrovna — Candidata a Ciências Médicas, pediatra, gastroenterologista, Hospital Clínico Pediátrico Municipal Morozov do Departamento de Saúde de Moscou, Departamento de Propedêutica de Doenças Infantis da Faculdade de Pediatria da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov

Gurova Margarita Mikhailovna — Doutora em Ciências Médicas, pesquisadora líder do Laboratório de Problemas Médico-Sociais da Pediatria do Centro de Pesquisa Científica da Universidade Estatal Pediátrica de São Petersburgo do Ministério da Saúde da Rússia, professora do Departamento de Propedêutica de Doenças Infantis com o curso de Enfermagem Geral da mesma universidade, membro da União de Pediatras da Rússia, membro da Sociedade de Gastroenterologistas, Hepatologistas e Nutricionistas Pediátricos, vice-diretor médico de assistência médica do Centro de Consulta e Diagnóstico para Crianças de São Petersburgo.

Zakharova Irina Nikolaevna — Doutora em Ciências Médicas, professora, chefe do Departamento de Pediatria da Academia Estatal de Educação Pós-Graduação RMAPO do Ministério da Saúde da Rússia, membro da União de Pediatras da Rússia (participação na versão original do documento)

Zokirov Nurali Zoirovich — Doutor em Ciências Médicas, chefe de departamento da Academia de Educação Pós-Graduação do Centro Clínico e Científico Federal da FMBA da Rússia, Centro Clínico e Científico Federal de Crianças e Adolescentes da FMBA da Rússia, membro da União de Pediatras da Rússia

Kaitukova Elena Vladimirovna — Candidata a Ciências Médicas, vice-chefe de atividade médica — chefe do centro de consulta e diagnóstico para crianças, gastroenterologista, pesquisadora líder do departamento de doenças raras e prevenção de doenças incapacitantes do Instituto de Pesquisa de Pediatria e Saúde Infantil do Centro Clínico Nacional nº 2 do Centro Científico de Cirurgia Acadêmico B.V. Petrovsky, professora associada do Departamento de Pediatria de Faculdade da Faculdade de Pediatria do Instituto de Maternidade e Infância da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia (Universidade Pirogov), membro da União de Pediatras da Rússia

Komarova Elena Vladimirovna — Doutora em Ciências Médicas, vice-chefe de perícia de métodos inovadores de tratamento e reabilitação, gastroenterologista, pesquisadora chefe do departamento de doenças raras e prevenção de doenças incapacitantes do Instituto de Pesquisa de Pediatria e Saúde Infantil do Centro Clínico Nacional nº 2 do Centro Científico de Cirurgia Acadêmico B.V. Petrovsky, professora do Departamento de Pediatria de Faculdade da Faculdade de Pediatria do Instituto de Maternidade e Infância da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov do Ministério da Saúde da Rússia (Universidade Pirogov), membro da União de Pediatras da Rússia

Kamalova Aelita Askatovna — Doutora em Ciências Médicas, professora associada, membro da União de Pediatras da Rússia (participação na versão original do documento)

Karavaeva Svetlana Alexandrovna, Doutora em Ciências Médicas, professora, chefe do Departamento de Cirurgia Pediátrica da Universidade Médica Estatal do Noroeste I.I. Mechnikov, professora do Departamento de Cirurgia Pediátrica com o curso de Anestesiologia e Terapia Intensiva da Universidade Estatal Pediátrica de São Petersburgo Acadêmico I.P. Pavlov, cirurgião líder do serviço de cirurgia neonatal do Centro Clínico Especializado Multidisciplinar Pediátrico Urbano de Alta Tecnologia (Hospital Pediátrico Municipal nº 1 de São Petersburgo), membro da ARSP.

Kornienko Elena Alexandrovna — Doutora em Ciências Médicas, professora, chefe do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Pós-Graduação e Educação Profissional Continuada da Universidade Estatal Pediátrica de Medicina de São Petersburgo, gastroenterologista e endoscopista pediátrica principal de São Petersburgo

Kotin Alexey Nikolaevich, Candidato a Ciências Médicas, professor associado do Departamento de Cirurgia Pediátrica da Universidade Estatal Pediátrica de Medicina de São Petersburgo Acadêmico I.P. Pavlov, cirurgião pediátrico do Centro Clínico Especializado Multidisciplinar Pediátrico Urbano de Alta Tecnologia (Hospital Pediátrico Municipal nº 1 de São Petersburgo), membro da ARSP.

Lokhmatov Maxim Mikhailovich — Doutor em Ciências Médicas, chefe do Departamento de Exames Endoscópicos do Centro Médico de Pesquisa Nacional de Saúde da Criança do Ministério da Saúde da Rússia, professor do Departamento de Cirurgia Pediátrica, Urologia e Uroandrologia da Primeira Universidade Médica Estatal I.M. Sechenov, membro da União de Pediatras da Rússia

Mokrushina Olga Gennadyevna, Doutora em Ciências Médicas, professora do Departamento de Cirurgia Pediátrica Yu.F. Isakov da Universidade Médica Nacional de Pesquisa N.I. Pirogov, vice-diretor clínico de assistência cirúrgica do Hospital Clínico Pediátrico Municipal nº 13 N.F. Filatov, membro da Associação de Coloproctologistas da Rússia, membro da ARSP.

Morozov Dmitry Anatolyevich, Doutor em Ciências Médicas, professor, cirurgião pediátrico principal não pertencente ao quadro do Ministério da Saúde da Rússia, diretor do Instituto Clínico de Pesquisa Acadêmico Yu.E. Veltischev, chefe do Departamento de Cirurgia Pediátrica e Urologia-Andrologia Prof. L.P. Alexandrov da Primeira Universidade Médica Estatal I.M. Sechenov (Universidade Sechenov), membro da ARSP.

Novikova Valeria Pavlovna – DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Childhood Diseases, Head of the Laboratory of Medical and Social Problems in Pediatrics at the Research Center of the Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Novozhilov Vladimir Alexandrovich, DSc (Medicine), Associate Professor – Head of the Department of Pediatric Surgery at the Irkutsk State Medical University, Professor of the Department of Pediatric Surgery at the Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – a branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Russian Ministry of Health, Chief Physician of the City Yana-Matrenina Children's Clinical Hospital of Irkutsk, member of the Association of Coloproctology of Russia, member of the Russian Association of Pediatric Surgeons (RAPS).

Panfilova Victoria Nikolaevna - DSc (Medicine), Associate Professor, member of the Union of Pediatricians of Russia (participation in the original version of the document)

Petryaikina Elena Efimovna - DSc (Medicine), Director of the Russian Children's Clinical Hospital of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health, Professor of the Department of Faculty Pediatrics of the Pediatric Faculty of the Pirogov Russian National Research Medical University, Professor of the Department of Evidence-Based Medicine at the Medical Institute of RUDN University, Chief freelance pediatric endocrinologist of the Moscow Healthcare Department

Pechkurov Dmitry Vladimirovich - DSc (Medicine), Professor, member of the Union of Pediatricians of Russia (participation in the original version of the document)

Poddubny Igor Vitalievich - DSc (Medicine), Prof., Head of the Department of Pediatric Surgery, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Podkamenev Alexey Vladimirovich - DSc (Medicine), Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Associate Professor/Prof. of the Department of Pediatric Surgical Diseases named after Academician G.A. Bairov, Chief freelance pediatric surgeon of the Russian Ministry of Health

Potapov Alexander Sergeevich - DSc (Medicine), Professor, Head of the Center for Inflammatory Bowel Diseases in Children, Head of the Gastroenterology Department at the National Medical Research Center for Children's Health of the Russian Ministry of Health; Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology at the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), member of the Union of Pediatricians of Russia

Svarich Vyacheslav Gavrilovich, DSc (Medicine), Associate Professor, Professor of the Department of Pediatric Surgical Diseases named after G.A. Bairov of the Saint Petersburg State Pediatric Medical University, member of RAPS.

Selimzyanova Lilia Robertovna, Head of the Department of Standardization and Study of Evidence-Based Medicine Fundamentals at the Research Institute of Pediatrics and Child Health of the National Medical Research Center No. 2 named after Academician B.V. Petrovsky, Associate Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Rheumatology at the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Associate Professor of the Department of Faculty Pediatrics of the Pediatric Faculty of the Institute of Motherhood and Childhood of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health (Pirogov University), member of the Union of Pediatricians of Russia

Sichinava Irina Veniaminovna – DSc (Medicine), Associate Professor of the Department, Professor of the Department of Childhood Diseases at the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), member of the Union of Pediatricians of Russia

Skvortsova Tamara Andreevna, PhD (Medicine), Chief freelance pediatric gastroenterologist of the Moscow Healthcare Department, Head of the Center for Pediatric Gastroenterology and the IBD Center, Head of the Gastroenterology Department at the Morozovskaya Children's City Clinical Hospital

Stepanova Natalia Maratovna, PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Pediatric Surgery at the Irkutsk State Medical University, Head of the Center for Correction of Anorectal Anomalies and Pediatric Colorectal Surgery at the City Yana-Matrenina Children's Clinical Hospital of Irkutsk, member of the Association of Coloproctology of Russia, member of RAPS.

Surkov Andrey Nikolaevich, DSc (Medicine), Head of the Gastroenterology Department for Children of the inpatient facility for children, Head of the Department of Scientific Foundations of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Metabolic Disorders at the Research Institute of Pediatrics and Child Health of the National Medical Research Center No. 2 named after Academician B.V. Petrovsky, Professor of the Department of Faculty Pediatrics of the Institute of Motherhood and Childhood of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health (Pirogov University), member of the Union of Pediatricians of Russia, Association of Coloproctology of Russia

Sytkov Valentin Vyacheslavovich, PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Pediatric Surgery at the N.A. Semashko Scientific and Educational Institute of Clinical Medicine of the Russian University of Medicine of the Russian Ministry of Health, coloproctologist, pediatric surgeon at the surgical department of the Federal Scientific and Clinical Center for Children and Adolescents of the Federal Medical-Biological Agency, member of the Union of Pediatricians of Russia, member of the Russian Association of Pediatric Surgeons, Russian Society of Colorectal Surgeons

Roslavtseva Elena Alexandrovna, PhD (Medicine), Senior Researcher at the Laboratory of Healthy and Sick Child Nutrition of the National Medical Research Center for Children's Health of the Ministry of Health of the Russian Federation

Tkachenko Mikhail Arnoldovich, PhD (Medicine), pediatrician, gastroenterologist, chief freelance gastroenterologist of the Healthcare Committee of the Leningrad Region, Associate Professor of the Department of Outpatient Pediatrics named after Academician A.F. Tur of the Saint Petersburg State Pediatric Medical University.

Fedoseenko M.V., PhD (Medicine), Head of the Department for the Development of Scientific Approaches to Immunization of Patients with Health Deviations and Chronic Diseases, Leading Researcher, pediatrician at the Research Institute of Pediatrics and Child Health of contemplation of the National Medical Research Center No. 2 named after Academician B.V. Petrovsky, Associate Professor of the Department of Faculty Pediatrics of the Pediatric Faculty of the Institute of Motherhood and Childhood of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health (Pirogov University), member of the Union of Pediatricians of Russia

Fedulova Elvira Nikolaevna - DSc (Medicine), Professor, member of the Union of Pediatricians of Russia (participation in the original version of the document)

Filippov Dmitry Vladimirovich - PhD (Medicine), Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Associate Professor of the Department of Pediatric Surgical Diseases named after Academician G.A. Bairov

Tsymbalova Ekaterina Georgievna - PhD (Medicine), Head of the Gastroenterology Department of the Russian Children's Clinical Hospital, a branch of the Pirogov Russian National Research Medical University, Head of the Gastroenterology Center of the Russian Children's Clinical Hospital, a branch of the Pirogov Russian National Research Medical University, coordinator of the pediatric group of the Russian Children's Clinical Hospital, a branch of the Pirogov Russian National Research Medical University, member of the Union of Pediatricians of Russia, member of the pediatric group of the Russian Society for the Study of IBD, member of the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO)

Shumilov Petr Valentinovich - DSc (Medicine), Professor, member of the Union of Pediatricians of Russia (participation in the original version of the document)

Shcherbakova Olga Vyacheslavovna - DSc (Medicine), Head of the Surgical Department at the Federal Scientific and Clinical Center for Children and Adolescents of the FMBA of Russia

Shchigoleva Natalia Evgenievna - PhD (Medicine), member of the Union of Pediatricians of Russia (participation in the original version of the document)

Yablokova Ekaterina Alexandrovna – PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Childhood Diseases at the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), member of the Union of Pediatricians of Russia

The authors declare no financial support/conflict of interest that needs to be disclosed.

Apêndice A2. Metodologia de elaboração das diretrizes clínicas

Público-alvo destas diretrizes clínicas:

1. Pediatricians

2. General practitioners (family physicians)

3. Gastroenterologists providing medical care to children

4. Coloproctologists

5. Pediatric surgeons

6. Endoscopists

7. Medical professionals with secondary medical education

8. Healthcare organizers

9. Expert physicians of medical insurance organizations (including when conducting medical and economic expertise).

The guidelines are compiled based on literature data, the European evidence-based consensus on the diagnosis and management of CD in children [9], presented jointly by the European Crohn's and Colitis Organisation and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) in 2014, British [322] and North American [46] guidelines, as well as on the evidence-based consensus of the World Health Organization on the management of IBD [11] and the management of perianal CD [285]; clinical guidelines for the management of adult patients with CD – European [194,253] and Russian guidelines for the diagnosis and treatment of Crohn's disease in adult patients by the Russian Associations of Coloproctologists and Gastroenterologists [1].

Clinical guidelines reflect expert opinion on key issues. Situations beyond the scope of these guidelines may arise in clinical practice; therefore, the final decision on the management tactics for each patient must be made by the attending physician, who bears responsibility for their treatment.

Table 1.Scale for assessing the levels of evidence certainty (LEC) for diagnostic methods (diagnostic interventions)

Tabela 2. Escala de avaliação dos níveis de confiabilidade das evidências (NCE) para métodos de prevenção, tratamento e reabilitação (intervenções preventivas, terapêuticas e reabilitadoras)

Tabela 3. Escala de avaliação dos níveis de recomendação (NR) para métodos de prevenção, diagnóstico, tratamento e reabilitação (intervenções preventivas, diagnósticas, terapêuticas e reabilitadoras)

Procedimento de atualização das diretrizes clínicas.

O mecanismo de atualização das diretrizes clínicas prevê sua revisão sistemática – pelo menos uma vez a cada três anos, bem como quando surgirem novos dados da medicina baseada em evidências sobre diagnóstico, tratamento, prevenção e reabilitação de doenças específicas, na presença de adições/comentários justificados às diretrizes clínicas aprovadas anteriormente, mas não mais frequentemente que uma vez a cada 6 meses.

Apêndice A3. Materiais de referência

Estas diretrizes clínicas foram desenvolvidas levando em consideração os seguintes documentos normativos e legais:

1. Sobre a aprovação da ordem de prestação de assistência pediátrica (Portaria do Ministério da Saúde da Federação Russa nº 366n de 16 de abril de 2012)

2. «Sobre a aprovação da ordem de prestação de cuidados médicos à população com doenças do colo do útero, canal anal e períneo no perfil de coloproctologia» Portaria de 2 de abril de 2010 nº 206n do Ministério da Saúde e do Desenvolvimento Social da Federação Russa;

3. «Sobre a aprovação da Ordem de prestação de cuidados médicos à população no perfil "gastroenterologia"»; Portaria do Ministério da Saúde da Rússia de 12 de novembro de 2012 nº 906n

4. «Sobre a aprovação da Ordem de prestação de cuidados médicos no perfil "cirurgia pediátrica"» Portaria do Ministério da Saúde da Rússia de 31 de outubro de 2012 nº 562n

Informações sobre medicamentos: https://grls.rosminzdrav.ru/

Principais atos normativos e legais que regulamentam a prestação de

cuidados paliativos

1. Lei Federal nº 18-FZ, de 06.03.2019, "Sobre a introdução de alterações na Lei Federal 'Sobre os fundamentos da proteção da saúde dos cidadãos na Federação Russa' em relação à prestação de cuidados paliativos".

2. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia nº 345n e do Ministério do Trabalho da Rússia de 31.05.2019 nº 372n «Sobre a aprovação do regulamento sobre a organização da prestação de cuidados paliativos, incluindo o procedimento de interação entre organizações médicas, organizações de serviços sociais e associações públicas e outras organizações sem fins lucrativos que atuam na área da proteção da saúde».

3. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia nº 348n, de 31 de maio de 2019, «Sobre a aprovação da lista de dispositivos médicos destinados a manter os órgãos e sistemas do corpo humano, fornecidos para uso domiciliar».

4. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia nº 505n, de 10 de julho de 2019, «Sobre a aprovação do Procedimento de transferência de uma organização médica para o paciente (seu representante legal) de dispositivos médicos destinados a manter as funções dos órgãos e sistemas do corpo humano, para uso domiciliar na prestação de cuidados paliativos».

Outros documentos normativos e legais com base nos quais as diretrizes clínicas foram desenvolvidas:

1. Lei Federal nº 323-FZ, de 21 de novembro de 2011, «Sobre os fundamentos da proteção da saúde dos cidadãos na Federação Russa» (Coleção de Legislação da Federação Russa, 2011, nº 48, art. 6724);

2. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10);

3. 04.12.2023) "Sobre a aprovação da Nomenclatura de Cargos de Profissionais Médicos e Profissionais Farmacêuticos" (Registrado no Ministério da Justiça da Rússia em 01.06.2023 sob o nº 73664).

4. Portaria do Ministério da Saúde e do Desenvolvimento Social da Rússia nº 541n, de 23.07.2010 (ed. de 09.04.2018), "Sobre a aprovação do Guia de Qualificação Único para Cargos de Gestores, Especialistas e Funcionários, seção 'Características de Qualificação dos Cargos dos Trabalhadores na Área da Saúde'" (Registrado no Ministério da Justiça da Rússia em 25.08.2010 sob o nº 18247).

5. Lei Federal nº 489-FZ de 25.12.2018 "Sobre a introdução de alterações no artigo 40 da Lei Federal 'Sobre o Seguro Médico Obrigatório na Federação Russa' e na Lei Federal 'Sobre os Fundamentos da Proteção da Saúde dos Cidadãos na Federação Russa' sobre questões de diretrizes clínicas".

6. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia nº 103n, de 28.02.2019, «Sobre a aprovação do procedimento e prazos para o desenvolvimento de diretrizes clínicas, sua revisão, do modelo padrão de diretrizes clínicas e dos requisitos para sua estrutura, composição e fundamentação científica das informações incluídas nas diretrizes clínicas».

7. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia de 13.10.2017 nº 804n "Sobre a aprovação da nomenclatura de serviços médicos".

8. Portaria do Ministério do Trabalho e da Proteção Social da Federação Russa nº 585n, de 27 de agosto de 2019, "Sobre as classificações e critérios utilizados na implementação da perícia médico-social de cidadãos por instituições federais de estado de perícia médico-social" (entra em vigor em 1 de janeiro de 2020);

9. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia de 24.11.2021 nº 1094n "Sobre a aprovação do Procedimento para a prescrição de medicamentos, formulários de receita médica para medicamentos, Procedimento para preenchimento dos referidos formulários, sua contabilização e armazenamento, formulários de receita contendo prescrição de entorpecentes ou substâncias psicotrópicas, Procedimento para sua fabricação, distribuição, registro, contabilização e armazenamento, bem como das Regras para preenchimento de formulários de receita, inclusive na forma de documentos eletrônicos" (Registrado no Ministério da Justiça da Rússia em 30.11.2021 sob o nº 66124)

10. Portaria do Ministério da Saúde e do Desenvolvimento Social da Federação Russa «Sobre o procedimento de uso de medicamentos em pacientes por indicações vitais» de 9 de agosto de 2005 nº 494

11. Carta informativa do Ministério da Saúde da Rússia sobre a possibilidade de aquisição de um medicamento pelo nome comercial (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil-informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po-torgovomu-naimenovaniyu);

12. Resolução do Governo da Federação Russa nº 965, de 30 de junho de 2020, «Sobre a introdução de alterações nas Regras de formação da lista de medicamentos cuja aquisição é realizada de acordo com seus nomes comerciais e sobre o uso de medicamentos com nomes comerciais específicos»

13. Portaria do Ministério da Saúde da Rússia nº 1008n, de 23.09.2020, «Sobre a aprovação do procedimento para o fornecimento de nutrição médica aos pacientes»

Exemplos de diagnósticos

Ao formular o diagnóstico, deve-se refletir a extensão da lesão, a natureza do curso da doença, a gravidade da crise atual ou a presença de remissão, a presença de dependência ou resistência hormonal, bem como a presença de complicações da DC e o estado de crescimento. Seguem abaixo exemplos de formulações de diagnósticos:

• Doença de Crohn: acometimento do duodeno, jejuno e íleo (L4a, L4b, L1), forma estenosante (B2) (estenose jejunal com obstrução intestinal), curso crônico contínuo, resistência hormonal, crise grave, atraso no crescimento (G1)

Apêndice A3.1 Exames recomendados antes da prescrição de imunossupressores e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

[20].

¹Apenas para pacientes do sexo feminino.

²Considerar a necessidade de investigação para histoplasmose, dependendo da região de residência

³Recomendar a vacinação adequada.

Apêndice A3.2 Decodificação de notas

• …** – medicamento incluído na Lista de Medicamentos Vitais e Essenciais para uso médico para o ano de 2021 (Ordem do Governo da Federação Russa de 12.10.2019 nº 2406-r, de 23 de novembro de 2020 nº 3073-r)

• # - uso off-label (fora das indicações registradas na bula do medicamento) é realizado de acordo com a Lei Federal nº 323-FZ de 21.11.2011 com alterações;

• *** - dispositivo médico implantado no corpo humano na prestação de cuidados médicos no âmbito do programa de garantias estatais de atendimento médico gratuito aos cidadãos.

Exemplos de formulação de diagnóstico

• Doença de Crohn: ileocolite com acometimento do íleo terminal, ceco e colo ascendente (L3), forma penetrante complicada por infiltrado na cavidade abdominal, fístula intestinal externa e lesões perianais (fissuras anais anterior e posterior) (B3r), crise moderada, curso crônico recidivante, sem alteração do crescimento (G0)

• Doença de Crohn: ileíte terminal (L1), forma estenosante (estenose do íleo terminal sem obstrução intestinal) (B2), curso crônico recidivante, remissão, sem alteração do crescimento (G0).

• Doença de Crohn: colite com acometimento do colo ascendente, sigmoide e reto (L2), forma inflamatória (B1р), curso crônico contínuo, crise grave. Manifestações perianais na forma de fissura anal. Dependência hormonal, sem alteração do crescimento (G0).

• Doença de Crohn: colite com acometimento do reto, sigmoide e colo descendente (L2), curso crônico recidivante, atividade mínima, complicada por estenose do sigmoide com dilatação supraestenótica (B2), sem alteração do crescimento (G0).

Apêndice B. Algoritmos de conduta médica

Apêndice B1. Algoritmo de tratamento da DC

[10]

Apêndice C. Informações para o paciente

A DC é uma doença inflamatória crônica do trato gastrintestinal que pode afetar qualquer parte do TGI, desde a cavidade oral até o ânus e a região perianal.

Atualmente, não existe cura para esta doença; portanto, na maioria dos casos da DC, realiza-se um tratamento contínuo com vários medicamentos para suprimir e limitar a propagação da inflamação, além de prevenir o desenvolvimento de complicações.

Na DC, alternam-se períodos de exacerbação da doença (recidivas) e períodos de melhora do bem-estar (remissão).

Em uma parcela muito pequena de pacientes, a remissão pode ser mantida mesmo sem tratamento; no entanto, na esmagadora maioria dos casos, sem terapia contínua, ocorrem exacerbações frequentes e, o mais importante, há progressão de lesões irreversíveis na parede intestinal. Com o tempo, isso leva a complicações que incluem estenose intestinal, fístulas (trajetos purulentos do intestino para a pele, vagina, bexiga ou outra alça intestinal), lesões perianais, esgotamento geral do organismo (caquexia) e até câncer. Essas complicações podem ameaçar a vida e frequentemente exigem cirurgia com ressecção de parte do intestino, às vezes com a formação de uma estomia intestinal.

Como a DC é uma doença relativamente rara, a criança com essa patologia precisa ser acompanhada regularmente por um médico especializado especificamente no tratamento dessa condição e seguir rigorosamente suas recomendações de terapia medicamentosa prolongada, frequentemente vitalícia.

Deve-se evitar o tabagismo, inclusive passivo, pois o fumo afeta negativamente o curso da doença. Nem o nível de atividade física nem a ingestão de alimentos específicos afetam o risco de exacerbação da DC tanto quanto o uso irregular de medicamentos e a busca tardia por atendimento especializado.

Apêndice G. Escalas de avaliação, questionários e outras ferramentas de avaliação

Apêndice G1. Índice de Atividade Pediátrica da Doença de Crohn PCDAI

Nome em russo: Índice Pediátrico de Atividade da Doença de Crohn (PCDAI)

Nome original: PCDAI (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index)

Fonte (site oficial dos desenvolvedores, publicação com

validação): [323,324]

Tipo: índice

Finalidade: determinação da atividade da doença de Crohn em crianças

Conteúdo (modelo):

• Chave (interpretação) do PCDAI:

  • <10       :  sem atividade (remissão)

  • 11-30    :  forma leve ou moderada

  • 30-100  :  forma grave

• Resposta clínica ao tratamento:

  • Redução do índice PCDAI ≥ 15 pontos em comparação com o basal;

  • índice PCDAI total ≤ 30 pontos

• Remissão clínica:

  • PCDAI ≤ 10 pontos

• Perda de resposta ao tratamento:

  • Aumento do PCDAI ≥ 15 pontos ou PCDAI > 30 pontos

Observações: nenhuma.

Apêndice G2. Sinais macro e microscópicos da DC em biópsia do intestino delgado de acordo com os Critérios de Porto atualizados

Nome original (se houver): ESPGHAN revised Porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents

Fonte (site oficial dos desenvolvedores, publicação com validação): Levine A., Koletzko S., Turner D., et al.  ESPGHAN revised Porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents – J.Pediatric Gasroenterol Nutr., 2014, v.58 (6), p.795-806  [17]

Tipo:

outro (especificar): critérios

Finalidade: estabelecimento do diagnóstico de doença de Crohn

Conteúdo (modelo):

Chave (interpretação):

Achados macro e microscópicos da doença de Crohn em crianças

Observações: nenhuma.

Apêndice G3. Escala de atividade endoscópica de recidiva pós-operatória da doença de Crohn de Rutgeerts

Nome original: Rutgeerts scoring system for endoscopic recurrence 158 of Crohn’s Disease

Fonte (site oficial dos desenvolvedores, publicação com validação): [37,274,280,325]

Tipo: escala de avaliação

Finalidade: avaliação da atividade endoscópica da recidiva pós-operatória da doença de Crohn

Conteúdo:

Chave (interpretação):

Explicações: nenhuma.