Definição e caracterização geral
O sistema do complemento é uma cascata de enzimas proteolíticas do plasma sanguíneo que fornece defesa humoral contra agentes estranhos e participa da execução da resposta imune. As proteínas do complemento são sintetizadas predominantemente no fígado, circulam na forma inativa e são ativadas por clivagem proteolítica sequencial.
Os componentes são designados como C1–C9. Eles entram na reação não na ordem de sua numeração, mas em uma sequência estritamente definida. A clivagem de cada proteína gera fragmentos pequenos (C4a, C2b, C3a, C5a) e fragmentos grandes (C4b, C2a, C3b, C5b). Os fragmentos pequenos atuam como anafilotoxinas, enquanto os grandes participam da construção de complexos enzimáticos — as convertases.
De particular importância é a proteína C1: ela consiste em seis subunidades C1q (que se ligam ao fragmento Fc dos anticorpos), bem como C1r e C1s — serino proteases que são ativadas quando o C1q se liga a pelo menos duas moléculas de IgG ou uma molécula de IgM. Íons de cálcio são necessários para a ativação.
Funções do sistema do complemento
Destacam-se três funções principais:
- Opsonização do patógeno — facilitação da fagocitose através da fixação de C3b e C4b na superfície do micro-organismo.
- Atração e ativação de leucócitos pelas anafilotoxinas C3a, C4a, C5a no foco inflamatório.
- Lise do patógeno através da formação do complexo de ataque à membrana (CAM), que forma um poro desregulado na membrana da bactéria.
Funções adicionais: conexão entre a imunidade inata e adquirida, amplificação da produção de anticorpos, participação na formação da memória imunológica, depuração do foco da lesão e eliminação de imunocomplexos dos tecidos.
Via clássica
Evolutionariamente jovem, mas a primeira via a ser descrita. O princípio de reconhecimento é a ligação de anticorpos altamente específicos ao antígeno na superfície do patógeno. O papel principal pertence à proteína C1, que se liga ao fragmento Fc dos anticorpos (domínio CH2 da IgG, domínio CH3 da IgM) ou à proteína C reativa. Os anticorpos devem estar fixados ao antígeno; a ativação requer um mínimo de duas moléculas de IgG ou uma molécula de IgM pentamérica.
Cascata de reações:
- O C1 ativado cliva o C4 (em C4a e C4b) e o C2 (em C2b e C2a).
- C4b e C2a formam a C3-convertase da via clássica (C4b2a).
- A C3-convertase cliva o C3 em C3a (anafilotoxina) e C3b.
- A adição de C3b forma a C5-convertase (C4b2a3b), que cliva o C5 em C5a e C5b.
Via da lectina
A segunda via mais antiga. O princípio é o reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por lectinas da imunidade inata: lectina ligadora de manose (MBL) e ficolinas. A MBL se liga à manose, e as ficolinas à N-acetilglicosamina na superfície da célula bacteriana.
Em termos de estrutura, a MBL e as ficolinas são análogas ao C1q, mas estão associadas às serino proteases MASP-1 e MASP-2. As etapas subsequentes são idênticas à via clássica: clivagem de C4 e C2, formação da C3-convertase (C4b2a), depois da C5-convertase e formação de C5b. A principal diferença está no modo de reconhecimento do patógeno e no complexo de reconhecimento inicial.
Via alternativa
Evolutionariamente a via mais antiga. É ativada pelo princípio do «não próprio» — a ausência de proteínas inibidoras do complemento na célula-alvo. O componente C3, pertencente à família das proteínas contendo tioéster, desempenha um papel fundamental.
Etapas da cascata:
- Hidrólise espontânea do C3 em C3a e C3b; o C3b é fixado covalentemente na superfície estranha.
- O fator B se liga ao C3b e, sob a ação do fator D, é clivado em Ba e Bb.
- Forma-se a C3-convertase da via alternativa (C3bBb), estabilizada pela properdina — o único regulador positivo conhecido do sistema do complemento, secretado por neutrófilos ativados.
- A adição de uma segunda molécula de C3b forma a C5-convertase (C3bBb3b), que cliva o C5.
Etapas terminais e complexo de ataque à membrana
As etapas terminais (líticas) são idênticas para as três vias. A principal tarefa é a formação de um canal iônico desregulado na membrana da célula-alvo.
Sequência de montagem do CAM:
- Os componentes C6, C7 e C8 ligam-se sequencialmente ao fragmento C5b.
- O complexo resultante se insere na membrana e se liga a moléculas de C9, que se polimerizam formando um poro transmembrana.
- Através do poro, ocorre um fluxo desregulado de íons e água, a pressão osmótica é rompida e ocorre a lise osmótica da célula.
Um mecanismo semelhante de formação de poros é universal para outros sistemas (perforina de linfócitos citotóxicos) e sempre leva à morte da célula-alvo.
Pontos-chave
- O sistema do complemento é uma cascata de enzimas proteolíticas C1–C9 sintetizadas no fígado.
- Três vias de ativação: clássica (anticorpos IgG/IgM + C1), de lectina (MBL/ficolinas + MASP), alternativa (hidrólise espontânea do C3, fator B, fator D).
- Todas as vias convergem para a formação da C3-convertase e da C5-convertase.
- As anafilotoxinas C3a, C4a, C5a atraem leucócitos; o C3b e o C4b opsonizam o patógeno.
- A properdina é o único regulador positivo, estabilizando a C3-convertase da via alternativa.
- A etapa terminal é idêntica para todas as vias: montagem do CAM a partir de C5b–C9 com formação de poros.
- Funções do complemento: opsonização, quimioatração, lise, eliminação de imunocomplexos, conexão entre a imunidade inata e adaptativa.
- Para a ativação da via clássica, são necessárias no mínimo duas moléculas de IgG ou uma molécula de IgM ligadas ao antígeno.