Efeitos biológicos da insulina
A insulina é o principal hormônio anabólico que regula o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. Sua ação desloca o equilíbrio do metabolismo para a síntese de moléculas de combustível e inibe sua degradação.
Efeitos anabólicos da insulina:
- estimulação da síntese de glicogênio, triacilglicerois e ácidos graxos;
- ativação da síntese de colesterol;
- aumento da captação de aminoácidos e da síntese de proteínas;
- inibição da gliconeogênese.
Efeito no catabolismo:
- aumento da glicólise — o único processo catabólico ativado pela insulina;
- inibição da glicogenólise, lipólise e proteólise.
Níveis de regulação do metabolismo pela insulina
A insulina altera a atividade enzimática em dois níveis:
- Qualitativo — desfosforilação de enzimas-chave (resposta rápida);
- Quantitativo — indução ou repressão da transcrição gênica de enzimas (resposta lenta).
Enzimas reguladas por desfosforilação
Ativadas por desfosforilação:
- Fosfofrutoquinase-1 — enzima-chave da glicólise;
- Piruvato quinase — catalisa a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato;
- Atividade quinase da enzima bifuncional, que forma frutose-2,6-bisfosfato — um ativador alostérico da fosfofrutoquinase-1;
- Glicogênio sintase — adiciona UDP-glicose ao primer de glicogênio;
- Acetil-CoA carboxilase — converte acetil-CoA em malonil-CoA (primeira reação da síntese de ácidos graxos);
- HMG-CoA redutase — enzima limitante da síntese de colesterol.
Inativadas por desfosforilação:
- Glicogênio fosforilase — cliva ligações α-1,4-glicosídicas do glicogênio com formação de glicose-1-fosfato;
- TAG lipase — remove ácidos graxos dos triacilglicerois, inibindo a mobilização de gordura.
Regulação a nível de transcrição
A insulina induz a síntese de enzimas que garantem a utilização de glicose e a lipogênese:
- Glicoquinase — fosforila a glicose a glicose-6-fosfato nos hepatócitos;
- Glicose-6-fosfato desidrogenase — inicia a via das pentoses-fosfato, fornecendo NADPH para a síntese de ácidos graxos;
- Acetil-CoA carboxilase e sintase de ácidos graxos — principais enzimas da lipogênese.
A enzima-chave da gliconeogênese — a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), que converte oxaloacetato em fosfoenolpiruvato — é reprimida.
O receptor de insulina e a cascata de sinalização
O receptor de insulina pertence aos receptores catalíticos com atividade enzimática própria. A estrutura é um heterotetâmero: 2 subunidades α (extracelulares, ligam o hormônio) e 2 subunidades β (transmembrana, possuem atividade de tirosina-quinase).
Etapas da transmissão do sinal:
- ligação da insulina às subunidades α;
- autofosforilação das subunidades β nos resíduos de tirosina;
- fosforilação da proteína IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) nos resíduos de tirosina;
- ativação de pequenas proteínas G e da cascata de proteína-quinases;
- as proteína-quinases fosforilam e ativam proteína fosfatases, que desfosforilam as enzimas-alvo;
- em paralelo, são fosforilados os fatores de transcrição que alteram a quantidade de mRNA das enzimas.
Um dos efeitos mais importantes da cascata é a inserção do transportador GLUT4 na membrana plasmática de miócitos e adipócitos, o que garante a captação de glicose pelos tecidos sensíveis à insulina. A diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina com secreção preservada ou aumentada é chamada de resistência à insulina e está na base do diabetes mellitus tipo 2.
Estrutura e biossíntese da insulina
A insulina é um polipeptídeo de 51 resíduos de aminoácidos, consistindo em duas cadeias:
- cadeia A — 21 resíduos, contém uma ponte dissulfeto intracadeia;
- cadeia B — 30 resíduos;
- as cadeias são conectadas por duas ligações dissulfeto intercadeias.
A biossíntese ocorre nas células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas e passa por precursores inativos:
- Nos polirribossomos do RE rugoso, a pré-pró-insulina é sintetizada com um peptídeo sinal N-terminal.
- O peptídeo sinal direciona a cadeia para o lúmen do RE e é clivado — formando a pró-insulina.
- A pró-insulina é transportada para o complexo de Golgi, onde proteases específicas cortam o fragmento central — o peptídeo C (cerca de 31 aminoácidos).
- A insulina madura e o peptídeo C são empacotados em vesículas secretoras na proporção equimolar de 1:1 e secretados conjuntamente.
Regulação da secreção e metabolismo da insulina
Estimulantes da secreção de insulina:
- aumento da concentração de glicose no sangue (principal estímulo);
- certos aminoácidos — arginina, lisina;
- hormônios gastrointestinais (incretinas).
Inibidores da secreção — hormônios contrasseculadores (contrasinsulares), principalmente a adrenalina.
A meia-vida da insulina é de 3–10 minutos; ela é clivada pela insulinase hepática. O peptídeo C circula por muito mais tempo — até 30 minutos, não é degradado no fígado e é utilizado no diagnóstico clínico para avaliar a função secretor própria das células β (especialmente na insulinoterapia exógena).
Pontos-chave
- A insulina é um hormônio anabólico que ativa a síntese de glicogênio, gorduras, colesterol e proteínas; das vias catabólicas, estimula apenas a glicólise.
- A regulação do metabolismo ocorre de forma qualitativa (desfosforilação de enzimas) e quantitativa (indução/repressão da transcrição).
- O receptor de insulina é uma tirosina-cinase α₂β₂; o substrato-chave da cascata é o IRS-1.
- Nos músculos e no tecido adiposo, a insulina promove a inserção de GLUT4 na membrana plasmática.
- A insulina é sintetizada nas células β das ilhotas de Langerhans na forma de pré-pró-insulina e pró-insulina.
- No aparelho de Golgi, o peptide C é clivado da pró-insulina e secretado juntamente com a insulina na proporção de 1:1.
- A meia-vida da insulina é de 3–10 min (insulina hepática), e a do peptídeo C é de até 30 min, o que é utilizado no diagnóstico.
- A redução da resposta tecidual à insulina — resistência à insulina — é a base do diabetes mellitus tipo 2.