Dasar patofisiologis: mengapa perlu menekan sistem kekebalan tubuh?
Sistem kekebalan tubuh memiliki sifat ganda. Di satu sisi, ini adalah mekanisme pertahanan yang andal, di sisi lain, kekuatan yang sama ini dapat menyebabkan patologi parah yang memerlukan penekanan medis.
- Penyakit autoimun: ketika regulasi internal terganggu, autoagresi terjadi di mana sistem kekebalan mulai menghancurkan jaringan sehat tubuh sendiri.
- Transplantasi: transplantasi organ tidak mungkin dilakukan tanpa supresi. Terlepas dari semua keberhasilan teknik bedah modern, reaksi penolakan graft tetap menjadi faktor pembatas utama. Pencegahan farmakologis terhadap penolakan sangat penting di sini.
- Alergi: reaksi hipersensitivitas yang tidak memadai dan berlebihan juga memerlukan penggunaan imunosupresan.
Mekanisme molekuler aktivasi limfosit T
Untuk memahami cara kerja obat, perlu untuk menganalisis kaskade intraseluler yang memicu respons imun. Peran kunci dalam proses ini dimainkan oleh faktor nuklear sel T yang diaktivasi (NFAT — Nuclear Factor of Activated T-Cells).
- Di dalam sel, enzim kalsineurin berikatan dengan faktor NFAT dan mendefosforilasikannya.
- NFAT yang telah didefosforilasi mengalami translokasi — berpindah ke inti sel limfosit T, tempat ia berikatan dengan DNA.
- Ini memicu transkripsi gen interleukin-2 (IL-2).
IL-2 yang disintesis mulai memengaruhi reseptornya sendiri. Zat ini mengubah limfosit T dari fase istirahat ($G_1$) ke fase sintesis DNA (fase $S$), menyebabkan proliferasi (perbanyakan) dan diferensiasi yang cepat.
Selanjutnya, perkembangan respons imun mengikuti dua jalur:
- Jalur imunitas seluler: Sel T penolong tipe 1 memproduksi interferon-gamma (IFN$\gamma$), yang mengaktifkan makrofag dan sel T pembunuh.
- Jalur imunitas humoral: Sel T penolong tipe 2 memproduksi interleukin-4 (IL-4), yang menyebabkan proliferasi limfosit B.
Klasifikasi imunosupresan
Obat-obatan diklasifikasikan berdasarkan mekanisme kerja dan struktur kimianya menjadi beberapa kelompok besar:
1. Sitostatika
- Antimetabolit: azatioprin, mofetil mikofenolat.
- Agen penalkilasi: siklofosfamid.
2. Glukokortikoid
- Prednisolon, deksametason.
3. Inhibitor selektif sintesis dan kerja sitokin
- Inhibitor kalsineurin: siklosporin, takrolimus.
- Inhibitor mTOR: sirolimus.
4. Sediaan antibodi monoklonal (MAB) dan antiserum poliklonal
- Terhadap faktor nekrosis tumor (TNF-$\alpha$): etanersept, infliksimab.
- Terhadap reseptor IL-2: daklizumab, basiliksimab.
- Lain-lain: imunoglobulin antitimosit, muromonab-CD3, alemtuzumab.
Karakteristik penggunaan sitostatika
Sitostatika adalah obat yang menekan pertumbuhan dan diferensiasi sel. Bidang aplikasi utamanya adalah onkologi, tempat obat ini bekerja sebagai agen antikanker. Namun, dalam imunologi, obat ini sangat dicari karena kemampuannya menekan pembelahan limfosit, sehingga memberikan imunosupresi yang kuat.
Masalah utama sitostatika adalah profil keamanannya. Kerja obat ini tidak sepenuhnya selektif. Obat ini menekan pembelahan sel apa pun yang berproliferasi cepat di dalam tubuh. Jaringan pembentuk darah (hematopoietik) adalah yang pertama terkena dampaknya, yang menyebabkan efek samping parah: penekanan hematopoiesis dengan perkembangan leukopenia, trombositopenia, dan anemia.
Singkatnya: jawaban atas pertanyaan topik
Apa mekanisme kerja glukokortikoid sebagai imunosupresan?
Mekanisme kerja glukokortikoid melibatkan interaksi dengan reseptor intraseluler spesifik dan regulasi transkripsi DNA selanjutnya. Setelah menembus membran sel, obat berikatan dengan reseptor sitosol, setelah itu kompleks tersebut bertranslokasi ke dalam inti sel dan berinteraksi dengan promotor gen.
Penerapan efek imunosupresif meliputi:
- Inhibisi transkripsi gen — menekan sintesis protein kompleks histokompatibilitas utama (MHC).
- Penekanan sintesis — menghambat produksi sitokin proinflamasi.
- Penghambatan proliferasi — menghentikan multiplikasi limfosit T.
Apa mekanisme kerja inhibitor mTOR (sirolimus)?
Mekanisme kerja inhibitor mTOR adalah dengan memblokir jalur kinase intraseluler yang mengatur siklus sel. Sirolimus berikatan dengan protein intraseluler FKBP-12, dan kompleks yang dihasilkan menghambat protein mTOR (mammalian target of rapamycin).
Hasilnya meliputi:
- Penghentian proliferasi — transisi limfosit T dari fase istirahat ($G_1$) ke fase sintesis DNA ($S$) diblokir.
- Penurunan sensitivitas terhadap IL-2 — obat tidak menurunkan produksi interleukin-2, tetapi memblokir persepsi sinyal darinya.
- Inaktivasi protein kinase — aktivasi gen rantai-$\alpha$ reseptor IL-2 (CD25) terganggu.
Apa saja kontraindikasi penggunaan sitostatika sebagai imunosupresan?
Kontraindikasi penggunaan sitostatika bergantung pada obat tertentu dan mencakup kondisi yang terkait dengan penekanan hematopoiesis dan kegagalan organ.
Kontraindikasi utama:
- Azatioprin — dikontraindikasikan selama kehamilan dan menyusui.
- Siklofosfamid — dikontraindikasikan pada leukopenia dan trombositopenia berat, gagal hati dan ginjal berat, serta selama kehamilan.
Selain itu, terapi imunosupresif elektif dengan siklofosfamid harus dihentikan jika terjadi infeksi virus corona COVID-19.
Apa perbedaan antara mekanisme kerja siklosporin dan sirolimus?
Perbedaan utamanya terletak pada target intraseluler dan efek pada interleukin-2 (IL-2). Siklosporin menekan sintesis IL-2, sedangkan sirolimus memblokir respons seluler terhadapnya.
| Karakteristik | Siklosporin | Sirolimus |
|---|---|---|
| Pengikatan | Dengan siklofilin | Dengan protein FKBP-12 |
| Target | Kalsineurin | Protein mTOR |
| Efek pada IL-2 | Menekan sintesis IL-2 | Tidak menurunkan produksi IL-2, tetapi mengurangi sensitivitas terhadapnya |
| Efek pada sel | Mengganggu deofosforilasi faktor NF-AT | Memblokir transisi limfosit T dari fase $G_1$ ke fase $S$ |
Agar tidak tertukar dalam jalur perkembangan respons imun, ingatlah: T-helper tipe 1 bertanggung jawab atas imunitas seluler (aktivasi makrofag dan T-killer melalui IFN$\gamma$), dan T-helper tipe 2 bertanggung jawab atas imunitas humoral (proliferasi limfosit B di bawah pengaruh IL-4).
Soal-soal dari kelas dan ujian
Apa peran kalsineurin dalam respons imun?
Enzim ini berikatan dengan faktor nuklir NFAT dan mendeofosforilasinya. Hal ini memungkinkan faktor tersebut menembus inti limfosit T dan memicu sintesis interleukin-2.
Mengapa sitostatika menyebabkan leukopenia dan anemia?
Kerja obat ini tidak sepenuhnya selektif. Obat ini menekan pembelahan sel apa pun yang berproliferasi cepat, sehingga jaringan hematopoietik adalah yang paling utama menderita (hematopoiesis tertekan).
Mengapa imunosupresan diperlukan selama transplantasi organ?
Reaksi penolakan transplan adalah hambatan utama dalam pembedahan. Tanpa pencegahan farmakologis terhadap penolakan, sistem kekebalan tubuh pasien akan menghancurkan organ donor yang ditransplantasikan.
Bagaimana interleukin-2 memengaruhi limfosit T?
Obat ini bekerja pada reseptor sel itu sendiri, memindahkan limfosit T dari fase istirahat ke fase sintesis DNA. Hal ini menyebabkan multiplikasi dan diferensiasi aktif mereka.
Topik lain untuk dipelajari
- Mekanisme kerja inhibitor kalsineurin (siklosporin dan takrolimus).
- Perbedaan antara inhibitor mTOR (sirolimus) dan kelompok imunosupresan lainnya.
- Farmakodinamik antibodi monoklonal terhadap TNF-$\alpha$ dan reseptor IL-2.
- Fitur penggunaan antimetabolit dan agen alkilasi dalam imunologi.
- Peran glukokortikoid dalam terapi imunosupresif kompleks.
Pelajari topik ini secara menyeluruh dalam kursus «Farmakologi»
Di sini adalah ringkasan. Di dalam kursus — semua yang ditanyakan saat kelas dan ujian.
- Panduan lengkap tentang topik "Imunosupresan" dan 5.304 halaman materi subjek lainnya
- Tugas dan kuis setelah setiap topik — seperti pada kolokium
- AI-tutor akan menjawab pertanyaan topik kapan saja
- 116 video pembelajaran untuk mata kuliah ini
Topik lain di bagian "Agen yang mengatur proses kekebalan tubuh"
Video pembelajaran gratis: farmakologiPelajaran singkat dengan ringkasan — tanpa registrasi.
Materi disiapkan oleh staf pengajar WhiteCoat Pro sesuai dengan kurikulum pendidikan kedokteran. Bersifat edukatif.