Mekanisme ekskresi renal
Ginjal adalah organ utama eliminasi. Proses pembersihan darah terdiri dari tiga mekanisme fisiologis:
- Filtrasi glomerulus (filtratio glomerularis). Berlangsung di glomerulus ginjal berkat tekanan hidrostatik darah. Endotelium kapiler dan podosit membentuk sawar selektif yang tidak dapat dilewati oleh molekul bermuatan negatif atau berdiameter lebih dari 8 nm. Nuansa penting: obat yang berikatan dengan protein plasma besar (albumin) tidak dapat melewati sawar ini, dan ekskresinya menjadi lambat.
- Sekresi tubulus aktif (secretio activa). Terjadi di tubulus proksimal melawan gradien konsentrasi dengan pengeluaran ATP. Di sini berfungsi sistem transpor untuk asam organik (penisilin, furosemid) dan basa (morfin). Berbeda dengan filter glomerulus, mekanisme ini mampu menghilangkan zat yang terikat kuat pada protein plasma: seiring dengan dikeluarkannya fraksi bebas ke dalam lumen tubulus, kesetimbangan bergeser, dan kompleks protein berdisosiasi. Transporter memiliki kapasitas yang terbatas, sehingga obat dapat bersaing untuk memperebutkannya.
- Reabsorpsi tubulus (reabsorptio tubularis). Penyerapan kembali secara pasif di tubulus distal. Molekul lipofilik (non-polar) mudah berdifusi kembali ke dalam darah, sedangkan molekul hidrofilik (terionisasi) tidak dapat menembus membran dan diekskresikan bersama urin.
Pengaruh pH urin dan "jebakan ion"
Derajat ionisasi asam lemah dan basa lemah bergantung secara langsung pada keasaman lingkungan. Jika suatu zat berubah menjadi bentuk terionisasi, zat tersebut menjadi hidrofilik, berhenti direabsorpsi, dan diekskresikan.
Prinsip ini diterapkan dalam praktik klinis untuk memicu diuresis paksa pada kasus intoksikasi:
- Asam lemah (barbiturat, asam asetilsalisilat) sulit dikeluarkan dalam lingkungan asam. Untuk mempercepat eliminasinya, urin dibuat menjadi basa (menaikkan pH) melalui pemberian natrium bikarbonat secara intravena.
- Basa lemah (alkaloid, seperti kuinin atau nikotin) tertahan di dalam tubuh jika terjadi reaksi basa. Untuk mempercepat eliminasinya, urin secara buatan diasamkan dengan amonium klorida.
Transpor hepatobilier dan sirkulasi enterohepatik
Hati mengeluarkan obat melalui sistem transporter yang kompleks. Hepatosit menangkap molekul dari sinusoid, lalu menggunakan protein yang bergantung pada ATP (misalnya, P-glikoprotein), memompanya melalui membran kanalikular ke dalam empedu.
Setelah masuk bersama empedu ke dalam lumen usus, obat dapat memasuki sirkulasi enterohepatik (circulatio enterohepatica). Jika di dalam hati obat membentuk konjugat dengan asam glukuronat, maka di dalam usus ikatan ini dapat terhidrolisis. Zat lipofilik aktif yang telah dilepaskan diserap kembali melalui dinding usus ke dalam sistem vena porta (vena portae) dan dikembalikan ke hati. Proses siklik semacam ini secara signifikan memperpanjang efek terapeutik obat (khas untuk morfin, etinilestradiol, kloramfenikol).
Obat yang hampir tidak diserap dari saluran pencernaan (neomisin, vankomisin, nistatin) melewati usus secara transito dan dikeluarkan bersama feses, yang digunakan untuk pengobatan lokal di dalam lumen usus.
Eliminasi oleh paru-paru dan kelenjar
- Paru-paru (excretio per pulmones): mengeliminasi cairan mudah menguap dan gas. Pengeluaran uap etanol berkorelasi langsung dengan konsentrasinya dalam plasma, yang menjadi dasar prinsip alat tes alhohol (breathalyzer).
- Kelenjar liur: mengeluarkan terutama zat lipofilik melalui difusi pasif. Kadar beberapa zat (parasetamol, garam litium) di dalam air liur bisa lebih tinggi daripada di dalam plasma (fenomena konsentrasi). Karena hubungannya yang langsung dengan konsentrasi plasma, air liur sering digunakan untuk pemantauan terapeutik.
- Kelenjar susu: proses ini terjadi selama periode laktasi. Karena ASI memiliki pH yang lebih rendah (sekitar 6,5) daripada plasma darah (7,4), maka berdasarkan prinsip "jebakan ion", basa lemah (benzodiazepin, nikotin) berakumulasi secara aktif di dalamnya. Obat lipofilik juga secara aktif menembus ke dalam ASI melalui fraksi lemak, yang menimbulkan risiko reaksi alergi dan toksik pada bayi (sitostatika dan isoniazid merupakan kontraindikasi mutlak).
Singkatnya: jawaban atas pertanyaan topik
Apa parameter utama farmakokinetik ekskresi, termasuk waktu paruh dan klirens total?
Parameter kuantitatif eliminasi adalah tetapan kecepatan eliminasi ($K_{elim}$), waktu paruh/waktu paruh eliminasi ($t_{½}$), dan klirens total ($Cl_T$).
- Waktu paruh ($t_{½}$) — periode waktu paruh/waktu paruh eliminasi obat.
- Klirens total ($Cl_T$) — indikator kemampuan tubuh untuk membersihkan diri dari obat; berdasarkan indikator ini, dosis pemeliharaan dihitung secara individual.
Apa peran transporter dari keluarga SLC dan ABC dalam proses ekskresi obat oleh ginjal dan hati?
Transporter dari keluarga SLC dan ABC memastikan perpindahan terarah zat obat selama eliminasi melalui hati dan ginjal.
| Organ | Peran transporter SLC | Peran transporter ABC |
|---|---|---|
| Hati | Memastikan masuknya (penangkapan) molekul dari darah ke dalam hepatosit melalui membran sinusoidal. | Melakukan pengeluaran (efluks) zat yang bergantung pada ATP ke dalam empedu melalui membran kanalikular. |
| Ginjal | Mentransportasikan ion hidrofilik dan lipofilik pada membran basolateral dan apikal sel epitel. | Memompa konjugat zat obat keluar dari sel menuju ke dalam lumen tubulus ginjal. |
Patologi ginjal dan hati apa saja yang secara signifikan memengaruhi koreksi dosis obat?
Kebutuhan untuk koreksi dosis obat dapat dipengaruhi oleh gangguan fungsi ginjal dan hati, terutama untuk obat yang eliminasi atau metabolisme-nya bergantung pada organ-organ tersebut.
- Gagal ginjal: jika terjadi penurunan filtrasi glomerulus, dapat terjadi akumulasi obat yang diekskresikan terutama melalui ginjal, sehingga diperlukan koreksi dosis. Untuk dietilkarbamazin, jika fungsi ginjal menurun, diperlukan pengurangan dosis untuk menghindari akumulasi dan toksisitas.
- Penyakit hati: untuk obat yang dimetabolisme terutama di hati, jika fungsi metabolik menurun, diperlukan pengurangan dosis.
- Penurunan aliran darah hepar: pada pasien lanjut usia atau dengan gagal jantung kronis mungkin memerlukan pengurangan dosis beta-bloker lipofilik.
- Pada patologi hati atau ginjal, dapat terjadi overdosis relatif akibat gangguan metabolisme atau ekskresi.
Untuk mengingat cara mempercepat eliminasi pada kasus keracunan, gunakan aturan kebalikan: asam lemah diekskresikan secara aktif oleh basa, sedangkan basa lemah oleh asam. Hal utama adalah mengubah zat ke dalam bentuk terionisasi.
Soal-soal dari kelas dan ujian
Mengapa zat yang berikatan dengan protein plasma tidak difiltrasi di glomerulus ginjal?
Sawar filtrasi di ginjal tidak dapat melewati molekul besar berdiameter lebih dari 8 nm dan senyawa bermuatan negatif. Karena albumin berukuran besar dan bermuatan negatif, kompleks "obat-protein" tetap berada di dalam aliran darah.
Bagaimana cara mengeliminasi obat jika obat tersebut hampir sepenuhnya terikat pada protein plasma?
Obat semacam ini diekskresikan melalui sekresi tubulus aktif. Saat transfer fraksi bebas ke dalam urin primer, kesetimbangan dalam plasma terganggu, dan obat mulai berdisosiasi dari protein, sehingga menjadi tersedia untuk diekskresikan.
Mengapa probenesid kadang-kadang digunakan dalam terapi penisilin?
Kedua zat disekresikan di tubulus proksimal melalui transporter asam organik yang sama. Probenesid bersaing untuk memperebutkan transporter tersebut, sehingga memperlambat eliminasi penisilin dan memperpanjang efeknya.
Topik lain untuk dipelajari
- Signifikansi klinis polimorfisme genetik transporter hati (studi kasus OATP1B1 dan statin).
- Fitur struktur dan lokalisasi transporter SLC dan ABC pada sel epitel tubulus.
- Fenomena sirkulasi ulang obat selama ekskresi oleh kelenjar eksokrin saluran pencernaan.
- Pengaruh tingkat ikatan dengan protein plasma terhadap penembusan obat ke dalam ASI.
Pelajari topik ini secara menyeluruh dalam kursus «Farmakologi»
Di sini adalah ringkasan. Di dalam kursus — semua yang ditanyakan saat kelas dan ujian.
- Modul panduan lengkap mengenai topik "Ekskresi zat obat" beserta 5.304 halaman materi subjek lainnya
- Tugas dan kuis setelah setiap topik — seperti pada kolokium
- AI-tutor akan menjawab pertanyaan topik kapan saja
- 116 video pembelajaran untuk mata kuliah ini
Topik lain di bagian "Farmakologi Umum"
Video pembelajaran gratis: farmakologiPelajaran singkat dengan ringkasan — tanpa registrasi.
Materi disiapkan oleh staf pengajar WhiteCoat Pro sesuai dengan kurikulum pendidikan kedokteran. Bersifat edukatif.