Efek toksik amonia
Amonia memberikan efek toksik yang beragam, yang paling signifikan adalah pada jaringan saraf. Mekanisme utamanya berkaitan dengan peningkatan sintesis glutamat dari α-ketoglutarat dan selanjutnya glutamin. Secara kasat mata ini terlihat menguntungkan (peningkatan glutamat — prekursor GABA), namun dampaknya sebagian besar bersifat negatif.
- Penurunan cadangan α-ketoglutarat → penekanan siklus asam sitrat (siklus Krebs) dan perkembangan kondisi hipoenergetik di otak.
- Penurunan laju reaksi transaminasi, karena α-ketoglutarat adalah akseptor utama gugus amino.
- Pergeseran kesetimbangan «glutamat → glutamin» ke arah glutamin → defisiensi glutamat → penurunan sintesis GABA (neurotransmiter inhibisi) → peningkatan kepekaan kejang dan gangguan impuls inhibisi.
- Akumulasi glutamin meningkatkan tekanan osmotik di dalam neuron dan astrosit, yang memicu edema serebri.
- Protonasi NH₃ dengan pembentukan ion amonium menggeser pH ke arah basa → alkalosis.
Jalur pemanfaatan kerangka karbon asam amino
Berdasarkan nasib kerangka karbonnya, asam amino dibagi menjadi tiga kelompok:
- Glukogenik — menghasilkan piruvat atau metabolit siklus Krebs dan digunakan untuk glukoneogenesis: glisin, alanin, serin, sistein, aspartat, asparagin, glutamat, dll.
- Ketogenik — diubah menjadi asetil-KoA atau asetoasetat: leusin dan lisin.
- Campuran — menghasilkan glukosa sekaligus badan keton: isoleusin, fenilalanin, tirosin, triptofan.
Masuknya asam amino ke dalam siklus Krebs melalui α-ketoglutarat (dari glutamat), suksinil-KoA (dari valin, metionin), fumarat, dan oksaloasetat membentuk apa yang disebut reaksi anaplerotik, yang mempertahankan cadangan metabolit perantara siklus tersebut.
Metabolisme serin dan glisin. Asam folat
Serin — asam amino nonesensial, disintesis dari 3-fosfogliserat (produk antara glikolisis) melalui dehidrogenasi, transaminasi, dan hidrolisis. Dikatabolisme menjadi piruvat, selanjutnya menjadi asetil-KoA atau glukosa.
Glisin dibentuk dari serin di bawah pengaruh serin-hidroksimetiltransferase; koenzimnya adalah asam tetrahidrofolat (H₄-folat), yang menerima atom karbon-β serin dengan pembentukan N⁵,N¹⁰-metilen-H₄-folat.
Turunan H₄-folat memindahkan fragmen satu karbon:
- metilen-H₄-folat — sintesis dTMP dan regenerasi metionin;
- metenil- dan formil-H₄-folat — sintesis nukleotida purin.
Katabolisme glisin (glisin sintase) menghasilkan CO₂, NH₃, dan metilen-H₄-folat.
Sintesis H₄-folat dan sulfonamid
Dari asam folat di dalam hati melalui dua kali reduksi NADPH berturut-turut terbentuk H₄-folat: pertama folat reduktase menghasilkan H₂-folat, kemudian dihidrofolat reduktase menghasilkan H₄-folat. Enzim terakhir ini dihambat oleh obat antikanker metotreksat.
Hipovitaminosis asam folat terjadi akibat kekurangan sayuran, gangguan penyerapan (ketiadaan faktor intrinsik Castle, hepatitis, sirosis). Defisiensi ini menurunkan sintesis nukleotida, yang sangat krusial untuk sel yang membelah dengan cepat (eritropoiesis) dan menyebabkan anemia megaloblastik.
Sulfonamid adalah analog struktural asam para-aminobenzoat (PABA), prekursor asam folat pada bakteri. Mereka bertindak sebagai inhibitor kompetitif untuk enzim sintesis folat bakteri. Manusia mendapatkan folat dari makanan, sehingga obat-obat ini memiliki efek bakteriostatik yang selektif.
Metabolisme metionin dan S-adenosilmetionin
Metionin — asam amino esensial, menginisiasi translasi (kodon AUG) dan berfungsi sebagai donor utama gugus metil. Bentuk aktifnya adalah S-adenosilmetionin (SAM), dibentuk dari metionin dan ATP di bawah aksi metionin adenosiltransferase. Setelah pelepasan gugus metil, ia diubah menjadi S-adenosilhomosistein (SAH), dan selanjutnya menjadi homosistein.
Regenerasi metionin dari homosistein memerlukan metil-H₄-folat dan vitamin B₁₂, yang menghubungkan metabolisme metionin dengan metabolisme serin, glisin, dan folat. Jalur alternatif adalah konversi homosistein menjadi sistein dengan partisipasi piridoksal fosfat (B₆).
Pada defek genetik enzim atau hipovitaminosis folat dan B₆, berkembanglah homosistinuria: akumulasi homosistin dalam darah dan jaringan, ektopia lensa, osteoporosis, trombosis.
Fungsi biologis SAM
SAM berpartisipasi dalam sintesis berbagai senyawa termetilasi:
- Fosfatidilkolin — tiga metilasi berturut-turut dari fosfatidiletanolamin (menghabiskan tiga SAM).
- Karnitin — pembawa gugus asil ke dalam mitokondria; dibentuk dari lisin dengan tiga kali metilasi.
- Kreatin — disintesis dari arginin, glisin, dan metionin; di dalam otot difosforilasi menjadi kreatin fosfat, yang berfungsi sebagai cadangan cepat untuk regenerasi ATP.
- Sintesis adrenalin, metilasi basa DNA dan RNA.
- Detoksifikasi zat beracun dan obat-obatan melalui metilasinya.
Poin-Poin Utama
- Toksisitas amonia diwujudkan melalui penipisan α-ketoglutarat, penekanan siklus Krebs, defisiensi GABA, dan edema serebri osmotik.
- Asam amino dibagi menjadi glukogenik, ketogenik (Leu, Lys), dan campuran; metabolitnya mengisi ulang siklus Krebs.
- H₄-folat adalah koenzim untuk pemindahan fragmen satu karbon demi sintesis nukleotida dan regenerasi metionin.
- Metotreksat menghambat dihidrofolat reduktase manusia, sedangkan sulfonamid menghambat sintesis folat pada bakteri.
- Defisiensi asam folat menyebabkan anemia megaloblastik akibat gangguan sintesis nukleotida.
- SAM adalah donor universal gugus metil; diubah menjadi SAH dan homosistein.
- Remetilasi homosistein membutuhkan B₁₂ dan metil-H₄-folat; sintesis sistein membutuhkan B₆.
- Metionin esensial untuk sintesis fosfatidilkolin, karnitin, kreatin, adrenalin, dan reaksi detoksifikasi.