Quel est le mode d'action de l'endothéline ? (Mécanisme et récepteurs)
L'endothéline-1 agit par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de deux types : $ET_A$ et $ET_B$.
- Les récepteurs de l'endothéline sont situés principalement sur les cellules musculaires lisses vasculaires, et dans une moindre mesure sur les fibroblastes.
- La stimulation des récepteurs $ET_A$ entraîne une vasoconstriction, une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et une activation de la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire par les fibroblastes.
- La stimulation des récepteurs $ET_B$, situés sur les cellules endothéliales, produit un effet indirect opposé à la vasoconstriction.
Rôle dans l'inflammation systémique et le sepsis
Au cours du sepsis et du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), un « orage médiateur » se développe.
- Surproduction de médiateurs : les macrophages, les monocytes et les cellules endothéliales synthétisent des médiateurs pro-inflammatoires, parmi lesquels des interleukines, le TNF, des prostaglandines, le facteur d'activation plaquettaire et les endothélines.
- Lésion vasculaire : la production excessive et prolongée de médiateurs pro-inflammatoires entraîne une réaction inflammatoire généralisée, des lésions de l'endothélium de la microcirculation, une augmentation de la perméabilité capillaire, une vasodilatation systémique, une hypotension, une hypovolémie et une ischémie tissulaire.
- Hypertension artérielle pulmonaire lors du choc endotoxinique : en présence de concentrations élevées de lipopolysaccharides, les cellules endothéliales sécrètent du NO et de l'endothéline. Le développement d'une hypertension pulmonaire au cours du choc endotoxinique s'explique par la prédominance de la sécrétion d'endothéline ou par une diminution de la production de NO.
Importance clinique et pathologies
L'endothéline participe à la pathogenèse d'affections associées à des troubles du tonus vasculaire et à une réaction inflammatoire :
- Infarctus du myocarde : la concentration d'endothéline augmente de manière drastique, ce qui provoque une constriction des artères coronaires et altère la fonction cardiaque.
- Infection à méningocoques : la libération de substances vasotropes, notamment les endothélines et le NO, dans un contexte d'hypertension ou d'hypotension artérielle, entraîne une altération de l'autorégulation de la perfusion cérébrale.
- Hypertension artérielle pulmonaire (HAP) : les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, tels que le bosentan, l'ambrisentan et le macitentan, sont utilisés dans le traitement.
Des effets hémodynamiques ont été décrits pour certains médicaments de cette classe. Dans l'étude BREATHE-4, le bosentan a réduit la pression artérielle pulmonaire moyenne et augmenté l'index cardiaque. Dans l'étude PORTICO, le macitentan a réduit de manière significative la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire moyenne à la 12e semaine, tout en augmentant l'index cardiaque.
Les médicaments de cette classe peuvent présenter des restrictions en raison d'une hépatotoxicité et d'interactions médicamenteuses. L'administration d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline est déconseillée chez les patientes enceintes ou ayant un projet de grossesse atteintes d'HAP en raison d'effets tératogènes et embryotoxiques.
Questions des cours et des examens
Que se passe-t-il avec la concentration d'endothéline lors d'un infarctus du myocarde ?
Sa concentration augmente de manière drastique. Cela provoque une constriction des artères coronaires et altère la fonction cardiaque.
Quels récepteurs de l'endothéline provoquent la vasoconstriction ?
La vasoconstriction fait partie des effets liés à la stimulation des récepteurs $ET_A$.
Comment l'endothéline participe-t-elle au développement de l'hypertension pulmonaire lors du choc endotoxinique ?
En présence de concentrations élevées de lipopolysaccharides, les cellules endothéliales sécrètent du NO et de l'endothéline. Le développement d'une hypertension pulmonaire au cours du choc endotoxinique s'explique par la prédominance de la sécrétion d'endothéline ou par une diminution de la production de NO.
Quelle est la signification clinique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline dans l'hypertension pulmonaire ?
Une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une augmentation de l'index cardiaque ont été démontrées pour le bosentan. Pour le macitentan, l'étude PORTICO a mis en évidence une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression artérielle pulmonaire moyenne à la 12e semaine.
À étudier également sur le sujet
- Oxyde nitrique (NO) et réactions vasculaires dans le sepsis
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)
- Hypertension artérielle pulmonaire (HAP)
- Récepteurs des cellules musculaires lisses vasculaires
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