Les nitrates organiques : définition, mécanisme d'action

Mécanisme d'action aux niveaux cellulaire et systémique

L'action des nitrates organiques est extra-cardiaque. Ils n'agissent pas directement sur les cardiomyocytes, mais réduisent la charge de travail du cœur en modifiant le tonus vasculaire. La nitroglycérine agit comme un donneur de monoxyde d'azote (NO).

La cascade de réactions est la suivante : le NO libéré pénètre dans les cellules musculaires lisses vasculaires (angiocytes), où il est partiellement converti en S-nitrosothiols. Cela active l'enzyme guanylyl cyclase cytosolique, ce qui entraîne l'accumulation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). En conséquence, la concentration d'ions calcium (Ca2+) dans le cytosol diminue et le vaisseau se relâche.

La vasodilatation systémique produit un double effet :

Réduction de la baisse des besoins en oxygène : le tonus veineux chute (réduction de la précharge et du retour veineux) ainsi que le tonus artériel (réduction de la postcharge et de la pression artérielle). Le travail mécanique du cœur diminue.
Augmentation de l'apport en oxygène : les grandes artères coronaires et les collatérales se dilatent, le flux sanguin est redistribué au profit de la zone ischémique (suppression du phénomène de vol). La réduction du retour veineux diminue également la compression des vaisseaux sous-endocardiques.

Pharmacocinétique et formes pharmaceutiques

Le choix de la forme dépend de la nécessité de soulager une crise immédiate ou de la prévenir à l'avenir. Le principal problème de la nitroglycérine est son métabolisme présystémique intense dans le foie en cas d'ingestion.

Pour le soulagement des crises (courte durée d'action) : administration sublinguale (sous la langue). Il s'agit de comprimés (0,0005 g), de capsules contenant une solution huileuse à 1 %, d'aérosols et de sprays. Le médicament pénètre immédiatement dans la circulation systémique. La période de latence n'est que de 1 à 2 minutes et l'effet dure environ 30 minutes.
Pour la prévention (formes prolongées) : utilisées pendant la période intercritique. Il s'agit de comprimés micro-encapsulés (Nitrong, Sustac forte) contenant des doses élevées pour compenser la destruction hépatique. Leur action dure environ 6 heures. Des formes transdermiques sont également utilisées, telles que des pommades et des patchs (Deponit) appliqués sur la peau, qui libèrent uniformément la substance pendant 10 à 12 heures.
Formes universelles (transbuccales) : films polymères (Trinitrolong) appliqués sur la gencive. Leur action commence en 2 minutes et l'effet persiste jusqu'à 4 heures.

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Effets indésirables et développement d'une tolérance

Les effets indésirables sont dus à la vasodilatation systémique. Le symptôme le plus fréquent est un céphalée intense, résultant de la dilatation des vaisseaux méningés. Sont également caractéristiques les vertiges, les bouffées vasomotrices, une sensation de chaleur, une hypotension artérielle (pouvant aller jusqu'au collapsus) et une tachycardie réflexe. Avec le temps, l'intensité des effets indésirables diminue tandis que l'action antiangineuse persiste.

Outre les vaisseaux, les nitrates exercent une action spasmolytique sur les muscles lisses des organes internes : ils réduisent le tonus des bronches, de l'intestin, des voies biliaires et des uretères. Ils possèdent également une légère activité antiagrègante.

Le problème de l'accoutumance : la libération de NO se fait de manière enzymatique avec la participation de groupes sulfhydryles (SH) tissulaires. Lors d'une utilisation fréquente de formes prolongées, les réserves en groupes SH s'épuisent, la production de NO chute et une tolérance se développe. Pour restaurer la sensibilité des récepteurs, un « intervalle sans nitrates » de 10 à 12 heures par jour est nécessaire.

Comment mémoriser

Pour mémoriser facilement les effets hémodynamiques des nitrates, utilisez la règle des deux P : Baisse de la Précharge (dilatation des veines) et Baisse de la Postcharge (dilatation des artères). Le travail du cœur s'en trouve facilité.

Questions des cours et des examens

Pourquoi la nitroglycérine est-elle placée sous la langue lors d'une crise plutôt que d'être avalée ?

Par voie sublinguale, le médicament est absorbé dans la circulation systémique en évitant le foie. Si le comprimé est avalé, environ 40 % de la substance est inactivée lors du « premier passage » hépatique et l'effet interviendrait trop tard.

Qu'est-ce que le phénomène de vol et comment les nitrates l'influencent-ils ?

Il s'agit d'un état où, lors de la dilatation de l'ensemble des vaisseaux, le sang se dirige vers les zones saines, « volant » le flux sanguin des zones ischémiques. Les nitrates ne dilatent que les grosses artères et les collatérales, redirigeant le flux sanguin précisément vers la zone ischémique et éliminant ainsi ce phénomène.

Pourquoi ne faut-il pas interrompre brutalement le traitement par nitrates organiques ?

L'arrêt brutal entraîne un syndrome de sevrage. Sur le plan clinique, cela se manifeste par une augmentation de la fréquence et de la gravité des crises d'angor en raison de réactions compensatoires du lit vasculaire.

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