Justification pathophysiologique : pourquoi supprimer l'immunité ?
Le système immunitaire a une nature ambivalente. D'une part, c'est un mécanisme de défense fiable, d'autre part, ces mêmes forces peuvent provoquer une pathologie grave nécessitant une suppression médicamenteuse.
- Maladies auto-immunes : en cas de perturbation de la régulation interne, une auto-agression apparaît, l'immunité commençant à détruire les propres tissus sains de l'organisme.
- Transplantation : la transplantation d'organes est impossible sans immunosuppression. Malgré toutes les avancées de la technique chirurgicale moderne, la réaction de rejet du greffon reste le principal facteur limitant. La prévention pharmacologique du rejet y revêt une importance critique.
- Allergies : les réactions d'hypersensibilité inappropriées et excessives nécessitent également l'utilisation d'immunosuppresseurs.
Mécanisme moléculaire d'activation des lymphocytes T
Pour comprendre le mode d'action des médicaments, il est nécessaire d'analyser la cascade intracellulaire qui conduit au déclenchement de la réponse immunitaire. Un rôle clé dans ce processus est joué par le facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT — Nuclear Factor of Activated T-Cells).
- À l'intérieur de la cellule, l'enzyme calcineurine se lie au facteur NFAT et le déphosphoryle.
- Le NFAT déphosphorylé effectue une translocation : il migre vers le noyau du lymphocyte T, où il se lie à l'ADN.
- Cela déclenche la transcription du gène de l'interleukine-2 (IL-2).
L'IL-2 synthétisée commence à agir sur ses propres récepteurs. Elle fait passer les lymphocytes T de la phase de repos ($G_1$) à la phase de synthèse de l'ADN (phase $S$), provoquant leur prolifération (multiplication) et leur différenciation intenses.
Ensuite, le développement de la réponse immunitaire suit deux voies :
- Voie de l'immunité cellulaire : les lymphocytes T helpers de type 1 produisent de l'interféron gamma (IFN$\gamma$), qui active les macrophages et les lymphocytes T tueurs.
- Voie de l'immunité humorale : les lymphocytes T helpers de type 2 produisent de l'interleukine-4 (IL-4), provoquant la prolifération des lymphocytes B.
Classification des immunosuppresseurs
Les médicaments sont classés en plusieurs grands groupes selon leur mécanisme d'action et leur structure chimique :
1. Cytostatiques
- Antimétabolites : azathioprine, mycophénolate mofétil.
- Agents alkylants : cyclophosphamide.
2. Glucocorticoïdes
- Prednisolone, dexaméthasone.
3. Inhibiteurs sélectifs de la synthèse et de l'action des cytokines
- Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine, tacrolimus.
- Inhibiteurs de mTOR : sirolimus.
4. Anticorps monoclonaux (AcM) et sérums polyclonaux
- Dirigés contre le facteur de nécrose tumorale (TNF-$\alpha$) : étanercept, infliximab.
- Dirigés contre le récepteur de l'IL-2 : daclizumab, basiliximab.
- Divers : globuline antirythrocytes (ou antithymocytaire), muromonab-CD3, alemtuzumab.
Spécificités d'utilisation des cytostatiques
Les cytostatiques sont des médicaments qui inhibent la croissance et la différenciation cellulaires. Leur principale application est l'oncologie, où ils agissent comme des agents antinéoplasiques. Cependant, ils sont extrêmement recherchés en immunologie en raison de leur capacité à inhiber la division des lymphocytes, assurant ainsi une puissante immunosuppression.
Le principal problème des cytostatiques est leur profil de sécurité. L'action de ces médicaments n'est pas strictement sélective. Ils suppriment la division de toutes les cellules à prolifération rapide dans l'organisme. Le tissu hématopoïétique est le premier touché, entraînant de graves effets secondaires : une dépression de l'hématopoïèse avec le développement d'une leucopénie, d'une thrombopénie et d'une anémie.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quel est le mécanisme d'action des glucocorticoïdes en tant qu'immunosuppresseurs ?
Le mécanisme d'action des glucocorticoïdes consiste en une interaction avec des récepteurs intracellulaires spécifiques, suivie d'une régulation de la transcription de l'ADN. Après avoir traversé la membrane cellulaire, le médicament se lie au récepteur cytosolique, puis le complexe est transloqué dans le noyau cellulaire et interagit avec les promoteurs des gènes.
La mise en œuvre de l'effet immunosuppresseur comprend :
- Inhibition de la transcription génique — suppression de la synthèse des protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
- Suppression de la synthèse — inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires.
- Freinage de la prolifération — arrêt de la multiplication des lymphocytes T.
Quel est le mécanisme d'action des inhibiteurs de mTOR (sirolimus) ?
Le mécanisme d'action des inhibiteurs de mTOR consiste à bloquer la voie kinase intracellulaire qui régule le cycle cellulaire. Le sirolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12, et le complexe formé inhibe la protéine mTOR (mammalian target of rapamycin).
Il en résulte :
- Arrêt de la prolifération — blocage de la transition du lymphocyte T de la phase de repos ($G_1$) à la phase de synthèse de l'ADN ($S$).
- Diminution de la sensibilité à l'IL-2 — le médicament ne réduit pas la production d'interleukine-2, mais bloque la perception du signal émanant de celle-ci.
- Inactivation des protéine kinases — perturbation de l'activation du gène de la chaîne $\alpha$ du récepteur de l'IL-2 (CD25).
Quelles sont les contre-indications à l'utilisation des cytostatiques comme immunosuppresseurs ?
Les contre-indications à l'utilisation des cytostatiques dépendent du médicament spécifique et incluent des états associés à la dépression de l'hématopoïèse et à l'insuffisance d'organes.
Principales contre-indications :
- Azathioprine — contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
- Cyclophosphamide — contre-indiqué en cas de leucopénie et de thrombopénie prononcées, d'insuffisance hépatique et rénale sévères, ainsi que pendant la grossesse.
En outre, le traitement immunosuppresseur de fond par cyclophosphamide doit être interrompu en cas d'infection par le coronavirus COVID-19.
En quoi le mécanisme d'action de la ciclosporine diffère-t-il de celui du sirolimus ?
La principale différence réside dans les cibles intracellulaires et l'effet sur l'interleukine-2 (IL-2). La ciclosporine supprime la synthèse de l'IL-2, tandis que le sirolimus bloque la réponse cellulaire à celle-ci.
| Caractéristique | Cyclosporine | Sirolimus |
|---|---|---|
| Liaison | À la cyclophiline | À la protéine FKBP-12 |
| Cible | Calcineurine | Protéine mTOR |
| Effet sur l'IL-2 | Inhibe la synthèse de l'IL-2 | Ne réduit pas la production d'IL-2, diminue la sensibilité à cette dernière |
| Effet sur la cellule | Perturbe la déphosphorylation du facteur NF-AT | Bloque la transition du lymphocyte T de la phase $G_1$ à la phase $S$ |
Pour ne pas confondre les voies de développement de la réponse immunitaire, souvenez-vous : les lymphocytes T auxiliaires de type 1 sont responsables de l'immunité cellulaire (activation des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques par l'interféron gamma), tandis que les lymphocytes T auxiliaires de type 2 sont responsables de l'immunité humorale (prolifération des lymphocytes B sous l'action de l'IL-4).
Questions des cours et des examens
Quel est le rôle de la calcineurine dans la réponse immunitaire ?
Cette enzyme se lie au facteur nucléaire NFAT et le déphosphoryle. Cela permet au facteur de pénétrer dans le noyau du lymphocyte T et de déclencher la synthèse de l'interleukine-2.
Pourquoi les cytostatiques provoquent-ils une leucopénie et une anémie ?
Leur action n'est pas strictement sélective. Ils suppriment la division de toutes les cellules à prolifération rapide, ce qui affecte en premier lieu le tissu hématopoïétique (l'hématopoïèse est supprimée).
Pourquoi les immunosuppresseurs sont-ils nécessaires lors d'une transplantation d'organe ?
La réaction de rejet de greffe est la principale barrière en chirurgie. Sans prévention pharmacologique du rejet, le système immunitaire du patient détruira l'organe du donneur transplanté.
Quel est l'effet de l'interleukine-2 sur les lymphocytes T ?
Il agit sur les récepteurs propres des cellules, faisant passer les lymphocytes T de la phase de repos à la phase de synthèse de l'ADN. Cela provoque leur multiplication active et leur différenciation.
À étudier également sur le sujet
- Mécanisme d'action des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus).
- Différences entre les inhibiteurs de mTOR (sirolimus) et d'autres groupes d'immunosuppresseurs.
- Pharmacodynamie des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF-$\alpha$ et les récepteurs de l'IL-2.
- Spécificités d'utilisation des antimétabolites et des agents alkylants en immunologie.
- Rôle des glucocorticoïdes dans le traitement immunosuppresseur combiné.
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