Liaisons chimiques des médicaments avec les récepteurs : types et mécanismes

Nature de la formation du complexe

La liaison d'un médicament à sa cible réceptrice représente la somme d'interactions intermoléculaires multiples. Pour assurer une fixation solide, une seule liaison faible est insuffisante. Un complexe typique est maintenu simultanément par une dizaine d'interactions de van der Waals et plusieurs ponts hydrogène. En revanche, les interactions fortes (ioniques et surtout covalentes) sont beaucoup plus rares.

Liaisons chimiques fortes

Les types d'interactions intermoléculaires les plus résistants comprennent les liaisons covalentes et ioniques.

Liaisons covalentes. Elles se forment par le partage d'une paire d'électrons. C'est le type de liaison le plus solide, entraînant une fixation irréversible du médicament sur le récepteur. En pharmacologie, ce type d'interaction est extrêmement rare.
Liaisons ioniques. Elles résultent de l'attraction électrostatique entre charges de signes opposés. Leur force est inférieure à celle des liaisons covalentes, mais supérieure à celle des liaisons hydrogène.
Liaisons ion-dipôle et dipôle-dipôle. Elles se forment lors de l'apparition de dipôles induits dans le champ électrique des membranes. Leurs caractéristiques sont proches des liaisons ioniques et elles sont très typiques de l'interaction des médicaments avec leurs cibles.

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Interactions faibles

Malgré la faible intensité de chaque liaison individuelle, elles assurent collectivement une fixation fiable du médicament sur le récepteur.

Liaisons hydrogène. Elles surviennent entre un atome d'hydrogène chargé positivement et des éléments électronégatifs (azote, oxygène, soufre). Condition obligatoire : la distance entre les molécules ne doit pas excéder 0,3 nm.
Liaisons de van der Waals. Ce sont des interactions universelles qui se produisent entre tous les atomes en raison d'une polarité induite (déplacement d'électrons). Elles ne sont possibles qu'à des distances critiquement faibles, jusqu'à 0,2 nm. Au moindre éloignement des molécules, la liaison se rompt.
Liaisons hydrophobes. Elles représentent l'association de molécules non polaires en milieu aqueux afin de minimiser le contact avec l'eau.

Liaison réversible et irréversible

La nature des liaisons formées détermine directement la durée et les caractéristiques de l'effet du médicament.

Liaison réversible C'est le mécanisme principal pour la grande majorité des médicaments. Le complexe est maintenu par des liaisons faibles (hydrogène, de van der Waals) et s'avère instable dans le temps. Il se disloque périodiquement en substance libre et en récepteur, ce qui est décrit par la cinétique d'une réaction réversible.

Liaison irréversible Elle survient lors de la formation d'une liaison covalente stable. Dans ce cas, il est impossible de détacher le médicament du récepteur et son effet ne peut être interrompu rapidement. Pour que la cellule redevienne sensible, elle doit synthétiser de nouvelles protéines réceptrices. Un exemple frappant est la phénoxybenzamine, un $\alpha$-bloquant dont l'effet dure jusqu'à 48 heures (temps de resynthèse des récepteurs).

Questions des cours et des examens

Quelles liaisons sont les plus caractéristiques de l'interaction des médicaments avec les récepteurs ?

Le plus souvent, le complexe est maintenu grâce à une combinaison de liaisons faibles : de nombreuses liaisons de van der Waals, hydrogène, ainsi que des interactions ion-dipôle et dipôle-dipôle.

Pourquoi les liaisons covalentes sont-elles rares en pharmacologie ?

Les liaisons covalentes entraînent une liaison irréversible du médicament au récepteur. Cela supprime toute possibilité de stopper rapidement l'action du médicament, ce qui est souvent indésirable en pratique clinique.

De quoi dépend la durée de l'effet lors d'une liaison irréversible ?

Lors d'une liaison irréversible (par exemple, avec la phénoxybenzamine), la durée de l'effet n'est pas déterminée par la vitesse d'élimination du médicament de l'organisme, mais par la vitesse de synthèse de nouveaux récepteurs par la cellule.

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