Mécanismes d'action et effets principaux
La pharmacodynamie des neuroleptiques conventionnels dépend largement des structures cérébrales spécifiques où ils bloquent les récepteurs de la dopamine (principalement de type $D_2$).
- Action antipsychotique. Liée au blocage des récepteurs $D_2$ dans le système mésolimbique. Les médicaments éliminent avec succès les symptômes positifs (hallucinations, délire), mais n'ont pratiquement aucun effet sur les troubles négatifs et cognitifs.
- Troubles extrapyramidaux. Ils surviennent comme une conséquence directe du blocage de la dopamine dans le système nigrostrié, entraînant des troubles moteurs.
- Modifications neuroendocriniennes. Le blocage des récepteurs de la zone tubéro-infundibulaire (hypothalamus et hypophyse) supprime l'effet inhibiteur de la dopamine sur la synthèse de la prolactine. Une hyperprolactinémie se développe, se manifestant chez la femme par une galactorrhée et une aménorrhée, et chez l'homme par une gynécomastie et une impuissance. La sécrétion de l'hormone de croissance est également réduite.
- Action antiémétique. Due à l'inhibition des récepteurs dopaminergiques dans la zone gâchette du centre du vomissement.
- Effet sur la thermorégulation et les muscles. Le tonus musculaire diminue en raison de l'affaiblissement des influences descendantes de la formation réticulée. La température corporelle chute (hypothermie) en raison de l'inhibition du centre de la thermorégulation et de la vasodilatation cutanée.
Classification des médicaments
Les antipsychotiques conventionnels sont divisés en trois groupes principaux selon leur structure chimique :
- Dérivés de la phénothiazine (classés par chaîne latérale) :
- Aliphatiques : Chlorpromazine (Aminazine), Lévomépromazine (Nozinan).
- Pipéraziniques : Perphénazine, Trifluopérazine, Flupénazine.
- Pipéridiniques : Thioridazine, Pipotiazine.
- Dérivés de la butyrophénone : Halopéridol, Dropéridol.
- Dérivés du thioxanthène : Chlorprothixène.
Profil pharmacologique de la chlorpromazine (Aminazine)
La chlorpromazine est le représentant de référence des phénothiazines aliphatiques. Outre son action antipsychotique, elle possède des effets sédatifs et anxiolytiques marqués.
Son effet inhibiteur sur la formation réticulée ascendante du tronc cérébral entraîne une diminution de l'activité motrice, l'élimination des réactions affectives et un apaisement général. À des doses élevées, un sommeil superficiel apparaît (en raison d'un blocage supplémentaire des structures histaminergiques et cholinergiques). Le médicament potentialise activement l'action des substances dépresseurs du système nerveux central : agents anesthésiques, hypnotiques et analgésiques opioïdes.
Pharmacocinétique :
- Faiblement absorbée par voie orale.
- Forte liaison aux protéines plasmatiques (environ 90 %).
- Métabolisée par le foie en plus de 150 métabolites (la moitié d'entre eux sont actifs).
- La durée de l'effet thérapeutique est d'environ 6 heures. Une tolérance (accoutumance) se développe lors d'une utilisation prolongée.
Utilisée dans la schizophrénie, les états maniaques, le délire aigu, l'agitation psychomotrice, l'agressivité, ainsi que pour stopper les vomissements incoercibles et le hoquet, et en prémédication en anesthésiologie.
Effets périphériques
L'action des neuroleptiques ne se limite pas au système nerveux central, ils influencent également la régulation végétative :
- Action anticholinergique (muscarinique) : provoque des effets classiques de type atropinique : sécheresse buccale (xérostomie), diminution de la sécrétion des glandes bronchiques et digestives, rétention urinaire, constipation et troubles de l'accommodation.
- Action alpha-bloquante : provoque une baisse de la pression artérielle, un risque d'hypotension orthostatique et une tachycardie réflexe. L'inhibition centrale du centre vaso-moteur contribue également à cette hypotension.
- Action antihistaminique : le blocage des récepteurs $H_1$ procure un effet anti-allergique, mais contribue également à la baisse de la pression artérielle et à l'inhibition de la motilité des muscles lisses.
Troubles extrapyramidaux et complications
Les complications motrices constituent le problème le plus fréquent et le plus grave des neuroleptiques conventionnels. Elles sont divisées en deux groupes :
- Précoces (réversibles) :
- Parkinsonisme médicamenteux (tremblements, rigidité, ralentissement moteur). Corrigé par l'arrêt du médicament ou la prescription d'anticholinergiques centraux.
- Contractions spastiques des muscles de la face, du cou et du dos (survenant dès les premières doses).
- Acatisie (impatience motrice, agitation).
- Tardives (irréversibles) :
- Dyskinésie tardive. Se manifeste par des mouvements involontaires excessifs du visage et du cou lors d'une utilisation prolongée (années). Ne disparaît pas à l'arrêt du traitement et ne répond pas aux thérapies.
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une complication mettant en jeu le pronostic vital, caractérisée par une rigidité musculaire, une hyperthermie et une instabilité végétative (variations de la tension artérielle, tachycardie).
Contre-indications
Les neuroleptiques conventionnels sont contre-indiqués en cas de :
- États de dépression marquée du SNC (coma, dépression).
- Affections hépatiques et rénales graves.
- Myxœdème.
- Troubles de la fonction des organes hématopoïétiques (risque d'agranulocytose et d'anémie hémolytique).
- Grossesse.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels médicaments spécifiques de la classe des anticholinergiques centraux sont utilisés pour corriger le parkinsonisme médicamenteux ?
Pour corriger le parkinsonisme médicamenteux, on utilise des anticholinergiques centraux :
- Trihexyphénidyle (cyclodol) — utilisé pour corriger le parkinsonisme médicamenteux.
- Bipéridène (akinéton) — utilisé pour la prévention et le traitement des troubles extrapyramidaux induits par les neuroleptiques.
Quels métabolites actifs sont produits lors de la biotransformation de la chlorpromazine dans le foie ?
La biotransformation de la chlorpromazine dans le foie produit un grand nombre de métabolites, soit plus de 150. Environ 50 % d'entre eux sont pharmacologiquement actifs. Les noms spécifiques des métabolites actifs ne sont pas précisés dans la source.
Quels troubles hématologiques peuvent survenir lors de la prise de neuroleptiques conventionnels ?
L'utilisation de neuroleptiques conventionnels peut provoquer des réactions indésirables sur le plan hématologique et de graves troubles du système sanguin.
- Agranulocytose (agranulocytosis) — trouble hématologique dangereux.
- Anémie hémolytique (anaemia haemolytica) — affection pathologique du sang survenant comme effet indésirable des médicaments.
Pour comprendre les effets, rappelez-vous la localisation des récepteurs : le système mésolimbique élimine la psychose ; le système nigrostrié provoque le parkinsonisme ; le système tubéro-infundibulaire perturbe l'équilibre hormonal.
Questions des cours et des examens
Pourquoi une hypothermie survient-elle lors de la prise de chlorpromazine ?
Il s'agit d'un effet combiné : le médicament inhibe le centre de thermorégulation dans l'hypothalamus et provoque simultanément une vasodilatation cutanée (par blocage des récepteurs alpha-adrénergiques), ce qui augmente la déperdition thermique.
Comment corrige-t-on le parkinsonisme médicamenteux précoce induit par les neuroleptiques ?
Les symptômes peuvent être éliminés en réduisant la dose ou en arrêtant le neuroleptique, ou bien en prescrivant des antiparkinsoniens, à savoir des anticholinergiques centraux.
À étudier également sur le sujet
- Pathogénie et principes thérapeutiques du syndrome malin des neuroleptiques
- Particularités de la pharmacodynamie des dérivés de la butyrophénone (halopéridol, dropéridol)
- Utilisation des neuroleptiques classiques en anesthésiologie (neuroleptanalgésie)
- Mécanismes de développement de la dyskinésie tardive lors d'un traitement prolongé
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