Processus et présentation de l'antigène

Mécanismes d'insertion des peptides dans le CMH

Les peptides sont fixés dans la fente de liaison au peptide des molécules du CMH par l'ancrage de résidus d'acides aminés spécifiques dans des « poches » au fond de cette cavité. Les sources des peptides et la géométrie de leur liaison dépendent de la classe de la molécule.

• Liaison au CMH-I : Les extrémités du peptide sont fixées dans deux poches. La première poche lie le résidu C-terminal, tandis que la seconde correspond le plus souvent à la 9e position.
• Liaison au CMH-II : Le peptide est ancré dans plusieurs poches (généralement quatre) situées à différents endroits du fond de la cavité (positions typiques : 1, 4, 6 et 9).

Il est intéressant de noter que le processus de chargement n'est pas sélectif envers les molécules étrangères. Jusqu'à 90 % du pool de peptides présentés par le CMH sont des fragments de protéines propres de la cellule. En cas d'infection, la proportion de peptides étrangers ne dépasse pas 0,1 % (environ 100 sur 100 000 molécules de CMH par cellule). La présentation totale des protéines du soi est utilisée par les lymphocytes T comme référence pour détecter les anomalies pathologiques.

Voie du CMH-I : traitement des protéines intracellulaires

Les molécules du CMH-I sont destinées à présenter des peptides d'origine intracellulaire. Leur préparation commence dans le cytoplasme.

1. Dégradation par les protéasomes : Les protéines cytoplasmiques sont marquées par l'ubiquitine et dégradées par les protéasomes (complexes 20S d'une masse d'environ 1 500 kDa). Le clivage est assuré par les sous-unités $\beta$ de l'anneau interne ($\beta_1$, $\beta_2$, $\beta_5$).
2. Action de l'IFNγ : Sous l'influence de l'interféron gamma, de nouvelles sous-unités (LMP2, MECL1, LMP-7) sont synthétisées pour former l'immunoprotéasome. Celui-ci produit plus efficacement des peptides dotés d'extrémités C-terminales hydrophobes et basiques, parfaits pour le CMH-I.
3. Transport vers le RER : Les peptides sont transportés du cytoplasme vers le réticulum endoplasmique rugueux (RER) par l'intermédiaire de transporteurs spécifiques TAP1 et TAP2.
4. Assemblage et stabilisation : La chaîne $\alpha$ de la molécule du CMH-I et la $\beta_2$-microglobuline sont synthétisées dans le RER. Tant que la molécule est vide, sa conformation est maintenue par des chaperons (la calnexine et la calréticuline). Dès qu'un peptide s'insère dans la cavité, les chaperons se détachent et le complexe stabilisé rejoint la membrane cellulaire via l'appareil de Golgi.

Voie du CMH-II : présentation des antigènes exogènes

Les molécules du CMH-II présentent des peptides d'origine extracellulaire. Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) les captent par endocytose (phagocytose, macropinocytose, endocytose dépendante de la clathrine ou de la cavéoline).

• Synthèse et transport du CMH-II : Les chaînes $\alpha$ et $\f$ de la molécule sont synthétisées dans le RER. Pour empêcher toute fixation prématurée de protéines du soi dans la cavité de liaison, celle-ci est bloquée par la chaîne invariante Ii. Le complexe est ensuite conditionné dans des vésicules et acheminé vers le compartiment MIIC.
• Traitement endosomal : Les protéines exogènes capturées aboutissent dans les endosomes, dont le milieu s'acidifie progressivement. Ce milieu acide active des protéases, à savoir les cathepsines L et S.
• Chargement du peptide : Les cathepsines clivent les protéines étrangères en peptides et détruisent la chaîne Ii du CMH-II, ne laissant qu'un court fragment, le CLIP, dans sa cavité. L'endosome acidifié fusionne avec la vésicule MIIC. Une molécule spécialisée, la HLA-DM, catalyse le détachement du CLIP, libérant ainsi l'espace pour l'insertion du peptide exogène généré. Le complexe est ensuite transporté à la surface de la cellule.

Présentation croisée (Cross-presentation)

Le modèle classique suppose que les protéines intracellulaires sont chargées sur le CMH-I et les extracellulaires sur le CMH-II. Cependant, le déclenchement d'une réponse cytotoxique contre des pathogènes extracellulaires nécessite une présentation par le CMH-I. Ce processus est assuré par les mécanismes de la présentation croisée.

La voie principale est le transport rétrograde, au cours duquel les protéines exogènes sortent des endosomes pour rejoindre le cytosol, sont dégradées par les protéasomes cytosoliques, puis leurs peptides sont transportés vers le RER pour être chargés sur les molécules du CMH-I. Il existe également des mécanismes de pénétration directe des protéines dans le cytosol et de clivage directement au sein des endosomes.

Reconnaissance de l'antigène par le récepteur des lymphocytes T

Les peptides antigéniques n'existent pas sous forme libre pour les lymphocytes T ; le récepteur des lymphocytes T (TCR) les reconnaît exclusivement sous forme liée à la membrane, conjointement avec le CMH. L'épitope reconnu par le TCR est toujours linéaire (et non conformationnel, contrairement aux lymphocytes B).

Ce mécanisme est décrit par le concept du « soi altéré » : la zone de reconnaissance de l'antigène (domaines V) analyse à la fois le peptide lui-même et les régions adjacentes modifiées conformationnellement de la molécule du CMH propre.

• La région la plus variable du récepteur, CDR3, entre en contact avec le peptide.
• Les régions CDR1 et CDR2 reconnaissent les zones adjacentes du CMH.

Les co-récepteurs participent à la reconnaissance : CD4 se lie au domaine $\beta_2$ de la molécule du CMH-II, tandis que CD8 présente une affinité pour le domaine $\alpha_3$ de la molécule du CMH-I.

En bref : réponses aux questions sur le sujet

Questions des cours et des examens

À étudier également sur le sujet

• Différences structurales entre le protéasome et l'immunoprotéasome (rôle de l'IFNγ)
• Types d'endocytose chez les cellules présentatrices d'antigène et rôle du récepteur DEC-205
• Molécules CD1 : recyclage et présentation des antigènes lipidiques
• Structure des régions de reconnaissance de l'antigène du TCR (CDR1, CDR2, CDR3)
• Voies alternatives de présentation croisée des antigènes

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Matériel préparé par les enseignants de WhiteCoat Pro selon le programme d'enseignement des universités médicales. À caractère pédagogique.