Composants structuraux à l'état de repos
Avant le début de la transmission du signal, le système est en attente et se compose de trois éléments clés fonctionnellement liés à la membrane plasmique :
- Récepteur (R). Une protéine intégrée qui « reconnaît » et lie spécifiquement son messager primaire (par exemple, une molécule hormonale).
- Protéine G ($G_{plc}$). Il s'agit d'une protéine ancrée liant les nucléotides guanyliques. Elle est constituée de trois sous-unités : $\alpha$, $\beta$ et $\gamma$. À l'état inactif, la sous-unité $\alpha$ est fermement liée à une molécule de guanosine diphosphate (GDP).
- Phospholipase C (PLC). Une enzyme de surface qui constitue le principal effecteur de toute la cascade.
Déclenchement de la cascade : du récepteur à l'hydrolyse des lipides
Le processus est activé lorsque le messager primaire se lie au récepteur sur la face externe de la membrane. La conformation du récepteur change et son affinité pour la protéine G augmente considérablement. La formation d'un complexe unique entraîne un échange de nucléotides : la sous-unité $\alpha$ libère le GDP et capture le GTP.
Le remplacement par le GTP modifie la structure de la sous-unité $\alpha$. Elle perd sa liaison avec le dimère $\beta\gamma$, s'en détache et se déplace par diffusion latérale le long de la membrane vers la phospholipase C. L'interaction avec la sous-unité $\alpha$ active déclenche l'activité de l'enzyme.
La phospholipase C activée clive son substrat, le phospholipide membranaire phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate ($PIP_2$). À ce stade, le signal unique se bifurque pour former deux seconds messagers :
- L'inositol-1,4,5-trisphosphate ($IP_3$), une molécule hydrosoluble qui diffuse dans le cytosol.
- Le diacylglycérol (DAG), une molécule hydrophobe qui reste dans la membrane.
Mobilisation du calcium et effets intracellulaires
L'$IP_3$ formé diffuse vers le réticulum endoplasmique (RE) et se lie à des récepteurs spécifiques sur ses canaux calciques. Le canal s'ouvre et les ions $Ca^{2+}$ affluent massivement du stock vers le cytosol selon le gradient de concentration.
L'augmentation du taux de calcium cytosolique déclenche simultanément deux voies métaboliques :
- La voie calcium-calmoduline. Les ions calcium se lient à une protéine cytosolique spécifique, la calmoduline, dotée de 4 sites de liaison. Le complexe actif « calmoduline + 4$Ca^{2+}$ » localise les protéines kinases inactives dépendantes du $Ca^{2+}$-calmoduline et les active. Celles-ci, à leur tour, phosphorylent des enzymes intracellulaires en consommant de l'ATP.
- La voie de la protéine kinase C (PKC). L'activation de cette enzyme nécessite la présence simultanée de trois facteurs : les ions $Ca^{2+}$, des résidus de phosphatidylsérine (PS) membranaire et des molécules de DAG. Le calcium provoque la migration de la PKC cytosolique vers la membrane, où elle se fixe solidement sur le PS et le DAG pour former un complexe quaternaire actif. La PKC phosphoryle les protéines intracellulaires cibles sur leurs résidus d'acides aminés sérine.
Inactivation du système des inositol-phosphates
La réponse cellulaire doit être stricte et de courte durée. Dès que le besoin de signalisation disparaît, des mécanismes d'inhibition se mettent en place :
- Inactivation de la protéine G. La sous-unité $\alpha$ possède sa propre activité GTPasique. Elle hydrolyse elle-même le GTP en GDP, perd son affinité pour la phospholipase C et retourne au complexe initial $\alpha\beta\gamma$-GDP. L'hydrolyse des lipides membranaires cesse.
- Élimination du calcium. Des $Ca^{2+}$-ATPases spécifiques situées sur la membrane cellulaire et le réticulum, ainsi que des systèmes d'antiport actif ($Na^+/Ca^{2+}$ et $H^+/Ca^{2+}$), « expulsent » activement le calcium du cytosol.
- Suppression de la phosphorylation. Des enzymes phosphoprotéine phosphatases détachent les groupes phosphate des protéines précédemment modifiées, leur restituant leur conformation initiale.
- Resynthèse. L'$IP_3$ et le DAG peuvent se recombiner pour reconstituer les réserves de $PIP_2$ en vue de la transmission de futurs signaux.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quelles enzymes spécifiques sont les cibles des protéines kinases dépendantes du calcium-calmoduline ?
Les documents fournis ne dressent pas la liste des enzymes cibles spécifiques des protéines kinases dépendantes du $Ca^{2+}$-calmoduline.
Il est seulement indiqué que la protéine kinase active dépendante du $Ca^{2+}$-calmoduline phosphoryle des enzymes/protéines intracellulaires, modifiant ainsi leur activité. Il est également précisé que le complexe $Ca^{2+}$-calmoduline interagit avec les protéines kinases dépendantes du $Ca^{2+}$-calmoduline et d'autres enzymes pour accroître leur activité.
L'activation de la protéine kinase C (PKC) requiert trois composants au niveau de la membrane. On les retient facilement sous la formule « Deux lipides et un ion » : le diacylglycérol (lipide), la phosphatidylsérine (lipide) et le calcium (ion).
Questions des cours et des examens
Quelle est la principale différence entre l'action de l'IP3 et du DAG ?
Ils ont une solubilité et une localisation différentes. L'inositol-1,4,5-trisphosphate ($IP_3$) est hydrophile, diffuse dans le cytosol et agit sur la membrane du RE pour libérer le calcium. Le diacylglycérol (DAG) est hydrophobe, reste dans la membrane plasmique et sert de cofacteur pour l'activation de la protéine kinase C.
D'où provient le calcium dans le cytosol lors de l'activation du système ?
La source principale est le réticulum endoplasmique (RE), qui fait office de réservoir intracellulaire. Le calcium en sort selon son gradient de concentration après l'ouverture des canaux calciques régulés.
Qu'est-ce qui provoque le détachement de la sous-unité alpha de la phospholipase C ?
Sa propre activité GTPasique. La sous-unité alpha clive elle-même le GTP lié en GDP, ce qui modifie sa conformation, réduit son affinité pour l'enzyme et provoque son détachement.
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