Importance biologique des corps cétoniques
Dans des conditions de jeûne prolongé, de diabète sucré et d'effort physique intense prolongé, les acides gras deviennent le principal substrat énergétique pour la plupart des tissus. Cependant, ce sont des molécules hydrophobes incapables de traverser la barrière hémato-encéphalique, c'est pourquoi le tissu nerveux a besoin d'une source d'énergie alternative. Cette fonction est assurée par les corps cétoniques : l'acétoacétate, le β-hydroxybutyrate et l'acétone.
En temps normal, la concentration sanguine des corps cétoniques est extrêmement faible — environ 1,3 mg/dl, tandis que le taux de glucose se situe entre 60 et 100 mg/dl. L'augmentation de la concentration des corps cétoniques ne se produit qu'en cas de déficit en glucides et de lipolyse active.
Conditions déclenchant la cétogenèse
Le déclencheur hormonal est le glucagon, qui active la lipolyse dans les adipocytes via le système de l'adénylate cyclase. En conséquence, une grande quantité d'acides gras est libérée dans le sang, puis transportée vers le foie. Dans l'hépatocyte, la β-oxydation est renforcée, produisant de l'acétyl-CoA et du NADH.
- L'accumulation de NADH et d'acétyl-CoA inhibe les enzymes du cycle de Krebs.
- Un niveau élevé de NADH déplace l'équilibre de la réaction malate ↔ oxaloacétate vers le malate.
- Le malate sort de la mitochondrie vers le cytosol et est utilisé dans la néoglucogenèse.
- La concentration d'oxaloacétate mitochondrial chute, l'acétyl-CoA ne peut pas entrer dans le cycle de Krebs et s'accumule.
C'est précisément l'excès d'acétyl-CoA dans les mitochondries de l'hépatocyte qui déclenche la biosynthèse des corps cétoniques.
Réactions de synthèse des corps cétoniques
- Condensation de deux molécules d'acétyl-CoA sous l'action de la thiolase avec formation d'acétoacétyl-CoA et libération de coenzyme A libre.
- Addition d'une troisième molécule d'acétyl-CoA impliquant l'enzyme régulatrice HMG-CoA synthase et formation de β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA).
- Clivage du HMG-CoA par la HMG-CoA lyase avec élimination d'acétyl-CoA et formation d'acétoacétate.
- Réduction de l'acétoacétate en β-hydroxybutyrate par la β-hydroxybutyrate déshydrogénase ; la réaction est réversible, le sens dépend du rapport NADH/NAD⁺.
- À forte concentration, l'acétoacétate peut subir une décarboxylation non enzymatique pour former de l'acétone, qui n'est pas utilisée comme source d'énergie et est éliminée par l'air expiré et l'urine.
La HMG-CoA synthase est inhibée par le coenzyme A libre. Lors de l'afflux actif d'acides gras dans la mitochondrie, le CoA est consommé pour leur activation, sa concentration diminue, et la voie de la cétogenèse est débloquée.
Cétoacidose et ses causes
L'acétoacétate et le β-hydroxybutyrate sont des acides organiques et se dissociant facilement pour former un anion et un proton H⁺. En cas d'augmentation significative de leur concentration, on observe une cétonémie, une cétonurie et une cétoacidose métabolique — complication caractéristique du diabète sucré décompensé et du jeûne prolongé. L'acidification du milieu déplace l'équilibre de la dissociation des protéines et perturbe le fonctionnement des systèmes enzymatiques.
Oxydation des corps cétoniques dans les tissus périphériques
Les corps cétoniques sont oxydés dans tous les tissus possédant des mitochondries, à l'exception du foie et des érythrocytes. Le foie ne contient pas l'enzyme succinyl-CoA:acétoacétate-CoA transférase, il est donc incapable d'utiliser ses propres corps cétoniques.
- Le β-hydroxybutyrate est oxydé par la β-hydroxybutyrate déshydrogénase en acétoacétate avec production de NADH.
- L'acétoacétate est activé par la succinyl-CoA:acétoacétate-CoA transférase ; le donneur de CoA est le succinyl-CoA, qui se transforme ainsi en succinate, lequel s'intègre dans le cycle de Krebs.
- L'acétoacétyl-CoA formé est clivé par la thiolase en deux molécules d'acétyl-CoA.
- Chaque molécule d'acétyl-CoA est oxydée dans le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire mitochondriale couplée.
Rendement énergétique
Calcul de l'ATP lors de l'oxydation complète d'une molécule :
- β-hydroxybutyrate : 3 ATP provenant du NADH (réaction de la déshydrogénase) + 2 × 12 ATP provenant de deux acétyl-CoA dans le cycle de Krebs − 1 équivalent ATP (liaison macroergique du succinyl-CoA consommée pour l'activation de l'acétoacétate) = 26 ATP.
- Acétoacétate : 24 ATP provenant de deux acétyl-CoA − 1 équivalent ATP pour l'activation = 23 ATP.
L'activation de l'acétoacétate par le succinyl-CoA est énergétiquement favorable pour la cellule, car le succinate obtenu participe immédiatement au cycle de Krebs.
Points clés
- Les corps cétoniques constituent une source d'énergie alternative pour le tissu nerveux en cas de déficit en glucose.
- La cétogenèse se déroule exclusivement dans les mitochondries des hépatocytes lors de l'activation de la lipolyse par le glucagon.
- L'enzyme régulatrice de la synthèse est la HMG-CoA synthase, inhibée par le CoA libre.
- L'accumulation d'acétyl-CoA est liée au ralentissement du cycle de Krebs et à la déviation de l'oxaloacétate vers la néoglucogenèse.
- L'acétone est produite de manière non enzymatique et n'est pas utilisée comme source d'énergie.
- Le foie n'oxyde pas les corps cétoniques en raison de l'absence de succinyl-CoA:acétoacétate-CoA transférase.
- L'oxydation du β-hydroxybutyrate fournit 26 ATP, et celle de l'acétoacétate 23 ATP.
- Un excès de corps cétoniques provoque une cétoacidose, typique du diabète sucré décompensé.