Effets biologiques de l'insuline
L'insuline est la principale hormone anabolique régulant le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Son action déplace l'équilibre métabolique vers la synthèse de molécules énergétiques et freine leur dégradation.
Effets anaboliques de l'insuline :
- stimulation de la synthèse du glycogène, des triacylglycérols et des acides gras ;
- activation de la synthèse du cholestérol ;
- augmentation de l'absorption des acides aminés et de la synthèse protéique ;
- inhibition de la néoglucogénèse.
Effet sur le catabolisme :
- augmentation de la glycolyse — le seul processus catabolique activé par l'insuline ;
- inhibition de la glycogénolyse, de la lipolyse et de la protéolyse.
Niveaux de régulation du métabolisme par l'insuline
L'insuline modifie l'activité enzymatique à deux niveaux :
- Qualitatif — déphosphorylation des enzymes clés (réponse rapide) ;
- Quantitatif — induction ou répression de la transcription des gènes enzymatiques (réponse lente).
Enzymes régulées par déphosphorylation
Activées par déphosphorylation :
- Phosphofructokinase-1 — enzyme clé de la glycolyse ;
- Pyruvate kinase — catalyse la conversion du phosphoénolpyruvate en pyruvate ;
- Activité kinase de l'enzyme bifonctionnelle, formant le fructose-2,6-bisphosphate — activateur allostérique de la phosphofructokinase-1 ;
- Glycogène synthase — ajoute l'UDP-glucose à l'amorce de glycogène ;
- Acétyl-CoA carboxylase — convertit l'acétyl-CoA en malonyl-CoA (première réaction de la synthèse des acides gras) ;
- HMG-CoA réductase — enzyme limitante de la synthèse du cholestérol.
Inactivées par déphosphorylation :
- Glycogène phosphorylase — clive les liaisons α-1,4-glucosidiques du glycogène pour former du glucose-1-phosphate ;
- TAG lipase — détache les acides gras des triacylglycérols, freinant la mobilisation des graisses.
Régulation au niveau transcriptionnel
L'insuline induit la synthèse des enzymes assurant l'utilisation du glucose et la lipogénèse :
- Glucokinase — phosphoryle le glucose en glucose-6-phosphate dans les hépatocytes ;
- Glucose-6-phosphate déshydrogénase — active la voie des pentoses phosphates, fournissant le NADPH pour la synthèse des acides gras ;
- Acétyl-CoA carboxylase et synthase des acides gras — principales enzymes de la lipogénèse.
L'enzyme clé de la néoglucogénèse — la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK), qui convertit l'oxaloacétate en phosphoénolpyruvate — est réprimée.
Récepteur de l'insuline et cascade de signalisation
Le récepteur de l'insuline appartient aux récepteurs catalytiques dotés d'une activité enzymatique intrinsèque. Sa structure est un hétérotétramère : 2 sous-unités α (extracellulaires, lient l'hormone) et 2 sous-unités β (transmembranaires, dotées d'une activité tyrosine kinase).
Étapes de la transmission du signal :
- liaison de l'insuline aux sous-unités α ;
- autophosphorylation des sous-unités β sur les résidus tyrosine ;
- phosphorylation de la protéine IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) sur les résidus tyrosine ;
- activation des petites protéines G et de la cascade des protéine kinases ;
- les protéine kinases phosphorylent et activent les protéine phosphatases, qui déphosphorylent les enzymes cibles ;
- en parallèle, des facteurs de transcription sont phosphorylés, modifiant la quantité d'ARNm des enzymes.
L'un des effets majeurs de la cascade est l'insertion du transporteur GLUT4 dans la membrane plasmique des myocytes et des adipocytes, ce qui assure l'absorption du glucose par les tissus insulino-dépendants. La diminution de la sensibilité des tissus à l'insuline, alors que la sécrétion de cette dernière est normale ou augmentée, est appelée insulinorésistance et constitue la base du diabète de type 2.
Structure et biosynthèse de l'insuline
L'insuline est un polypeptide de 51 acides aminés, composé de deux chaînes :
- la chaîne A — 21 résidus, contient un pont disulfure intrachaîne ;
- la chaîne B — 30 résidus ;
- les chaînes sont reliées par deux ponts disulfures interchaînes.
La biosynthèse a lieu dans les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas et passe par des précurseurs inactifs :
- Sur les polyribosomes du RE rugueux, la préproinsuline est synthétisée avec un peptide signal N-terminal.
- Le peptide signal dirige la chaîne vers la lumière du RE et est clivé — il forme la proinsuline.
- La proinsuline est transportée vers l'appareil de Golgi, où des protéases spécifiques découpent le fragment central — le peptide C (environ 31 acides aminés).
- L'insuline mature et le peptide C sont emballés dans des vésicules sécrétoires dans un rapport équimolaire de 1:1 et sont sécrétés ensemble.
Régulation de la sécrétion et métabolisme de l'insuline
Stimulateurs de la sécrétion d'insuline :
- augmentation de la concentration de glucose sanguin (principal stimulus) ;
- certains acides aminés — arginine, lysine ;
- hormones gastro-intestinales (incrétines).
Inhibiteurs de la sécrétion — hormones contre-régulatrices, au premier rang desquelles l'adrénaline.
La demi-vie de l'insuline est de 3 à 10 minutes ; elle est dégradée par l'insulinase hépatique. Le peptide C circule beaucoup plus longtemps — jusqu'à 30 minutes, n'est pas détruit par le foie et est utilisé en diagnostic clinique pour évaluer la fonction sécrétoire propre des cellules β (en particulier lors d'une insulinothérapie exogène).
Points clés
- L'insuline est une hormone anabolique qui active la synthèse du glycogène, des graisses, du choléstérol et des protéines ; parmi les voies cataboliques, elle ne stimule que la glycolyse.
- La régulation du métabolisme s'effectue de manière qualitative (déphosphorylation des enzymes) et quantitative (induction/répression de la transcription).
- Le récepteur de l'insuline est une tyrosine kinase α₂β₂ ; le substrat clé de la cascade est IRS-1.
- Dans les tissus musculaires et adipeux, l'insuline assure l'insertion de GLUT4 dans la membrane plasmique.
- L'insuline est synthétisée dans les cellules β des îlots de Langerhans sous forme de préproinsuline puis de proinsuline.
- Dans l'appareil de Golgi, le peptide C est clivé de la proinsuline et sécrété en même temps que l'insuline dans un rapport 1:1.
- La demi-vie de l'insuline est de 3 à 10 min (insulinase hépatique), celle du peptide C va jusqu'à 30 min, ce qui est utilisé en diagnostic.
- La diminution de la réponse tissulaire à l'insuline — l'insulinorésistance — est à la base du diabète de type 2.