De la norma a la patología
Los protooncogenes representan elementos estructurales naturales del genoma. En un organismo sano, controlan estrictamente el ciclo celular, encargándose de la proliferación y la diferenciación. En los tejidos maduros, estos genes se encuentran predominantemente en un estado inactivo. Su activación fisiológica ocurre únicamente en condiciones específicas: durante la embriogénesis o en focos de regeneración reparadora, cuando los tejidos necesitan recuperarse.
Sin embargo, bajo la influencia de carcinógenos exógenos (químicos, físicos, biológicos) o endógenos, se produce un daño primario en el ADN de la célula somática. Si este proceso va acompañado de fallos en los sistemas de reparación, las mutaciones se fijan en el genoma. Como resultado, el protooncogen normal se transforma en un oncogen celular, el principal promotor del crecimiento tumoral.
Mecanismos de activación de los protooncogenes
Para que una célula comience a dividirse de forma descontrolada, el protooncogen debe activarse. Este proceso se lleva a cabo mediante varias vías:
- Mutaciones puntuales: cambios estructurales locales en la secuencia del ADN.
- Amplificación: un incremento múltiple en el número de copias de un gen determinado. En las células pueden aparecer incluso pequeños cromosomas adicionales. Un claro ejemplo es la amplificación de c-neu en el cáncer de mama o de N-myc en el neuroblastoma.
- Translocación: el traslado de un segmento cromosómico con un protooncogen a una zona activa, cerca de potenciadores (enhancers) fuertes de la transcripción.
- Activación por inserción: un mecanismo viral. Los retrovirus (virus ARN) se integran en el genoma de la célula huésped y modulan mediante sus propios genes la actividad de los protooncogenes celulares vecinos.
- Alteraciones epigenéticas: cambios en la expresión génica sin que se produzca una rotura en el propio ADN (por ejemplo, la desmetilación de genes o la acetilación de histonas).
Clasificación y funciones de las oncoproteínas
Los oncogenes celulares activados codifican la síntesis de moléculas específicas: las oncoproteínas (oncoproteínas). Su tarea principal en la célula tumoral es la transmisión ininterrumpida de señales mitógenas desde la membrana celular hasta el núcleo. Por su estructura y función, son homólogas a los elementos normales de las vías de señalización:
- Análogos de los factores de crecimiento: por ejemplo, c-sis.
- Análogos de los receptores de factores de crecimiento: c-erb-B, c-fms.
- Proteínas con actividad tirosina kinasa: c-abl, c-src.
- Análogos de proteínas G de bajo peso molecular: c-ras. Interactúan con el GTP e influyen en el sistema de la adenilato ciclasa.
- Proteínas con actividad serina-treonina kinasa: c-raf, asociadas a la proteína kinasa C.
- Factores de transcripción nucleares: c-myc, c-fos, c-jun. Se localizan directamente en el núcleo y actúan de manera directa sobre el ADN.
- Proteínas mitocondriales: la familia c-bcl-2, que regula (bloquea) la apoptosis celular.
El papel de las translocaciones cromosómicas
Las translocaciones desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de ciertas hemopatías malignas, ya que sitúan al protooncogen bajo el control de potentes estimuladores celulares.
- Linfoma de Burkitt: se produce una translocación recíproca entre los cromosomas 8 y 14. El protooncogen c-myc se transfiere a la zona de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Los genes activos de las inmunoglobulinas comienzan a funcionar como potenciadores, provocando la hiperexpresión de c-myc.
- Leucemia mieloide crónica (LMC): se forma el denominado cromosoma Filadelfia. Un segmento del cromosoma 9 que contiene el gen c-abl se transfiere al cromosoma 22. Se forma un gen quimérico c-abl-bcr, cuyo producto proteico posee una actividad tirosina kinasa patológica.
Morfogénesis tumoral
La acumulación de fallos genéticos conduce a alteraciones fundamentales: se altera la proliferación, se bloquea la apoptosis y se perturba la diferenciación celular. Morfológicamente, esto se manifiesta en distintas etapas:
- Displasia precancerosa: aparecen células atípicas, se altera la estructura del tejido, pero aún no hay invasión.
- Tumor no invasivo (Carcinoma in situ): el tumor crece, pero no invade la membrana basal.
- Tumor invasivo: las células adquieren inmortalidad (inmortalización) e invaden los tejidos circundantes.
- Tumor metastásico: las células tumorales se diseminan a órganos distantes.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué grupos de genes son diana de mutaciones en la carcinogénesis?
Las dianas de las mutaciones en la carcinogénesis son los genes que regulan el ciclo celular y la homeostasis. Se distinguen los siguientes grupos principales:
- Protooncogenes: reguladores de la proliferación y diferenciación celular (su activación los convierte en oncogenes).
- Genes supresores tumorales (antioncogenes): inhiben la proliferación celular (durante la carcinogénesis se produce su pérdida o mutación).
- Genes reguladores de la apoptosis: controlan la muerte celular.
- Genes de reparación del ADN: responsables de reparar el ADN dañado.
Los genes mutadores y la enzima telomerasa tienen un significado adicional en el proceso de carcinogénesis.
¿Qué oncogenes se activan mediante el mecanismo de amplificación?
Los siguientes oncogenes celulares se activan mediante el mecanismo de amplificación (aumento del número de copias génicas):
- c-myc y c-ras: en el cáncer de pulmón, vejiga, colon y páncreas.
- N-myc y N-ras: en el neuroblastoma; la amplificación de N-myc se asocia con un pronóstico desfavorable.
- c-neu: en el cáncer de mama; su oncoproteína es homóloga a los receptores del factor de crecimiento epidérmico y es un criterio de mal pronóstico.
¿Qué tipos de carcinógenos exógenos existen?
Los carcinógenos exógenos son factores cancerígenos que provienen del medio externo. Se dividen en tres grupos principales:
- Carcinógenos químicos.
- Carcinógenos físicos (radiación), incluida la radiación solar y ultravioleta.
- Carcinógenos virales (biológicos), incluidos los virus oncogénicos de ADN y ARN: el virus de Epstein-Barr, el virus del papiloma humano y el HTLV-I.
¿En qué se diferencia un oncogén celular de un oncogén viral?
El oncogén celular se forma a partir de un gen normal propio de la célula (el protooncogén) tras su activación, por ejemplo, debido a una mutación puntual, amplificación o traslocación.
El oncogén viral es un gen introducido en la célula por un virus oncogénico; los retrovirus pueden ser sus portadores. La transferencia de oncogenes virales a células normales conduce a su transformación maligna.
Para recordar las traslocaciones: Burkitt es 8 y 14 (gen c-myc), y LMC (cromosoma Filadelfia) es 9 y 22 (gen c-abl).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la diferencia entre un protooncogén y un oncogén?
Un protooncogén es un gen normal que controla la división y maduración celular. Un oncogén es su forma mutada, que sintetiza oncoproteínas y desencadena un crecimiento tumoral descontrolado.
¿Qué papel desempeñan los retrovirus en la carcinogénesis?
Los virus ARN pueden integrarse en el genoma celular. O bien aportan directamente oncogenes virales, o bien actúan como potenciadores (enhancers), activando los protooncogenes propios de la célula huésped.
¿Qué es la inmortalización celular?
Es el proceso por el cual las células tumorales adquieren «inmortalidad». Ocurre en la etapa de alteraciones celulares posterior a la hiperplasia y displasia, precediendo al crecimiento invasivo.
¿Cómo funciona el mecanismo autocrino en el cáncer de mama?
Durante la amplificación del gen c-neu se acumulan oncoproteínas receptoras. Estas se unen a los factores de crecimiento secretados por el propio tumor, estimulando así constantemente su propio crecimiento.
Qué más repasar sobre el tema
- El papel de los genes supresores (antioncogenes) en la regulación del ciclo celular.
- Mecanismos de alteración en la reparación del ADN bajo la acción de carcinógenos.
- Alteraciones epigenéticas: metilación y acetilación en la oncogénesis.
- Criterios morfológicos de la displasia precancerosa y del carcinoma in situ.
- La familia de genes Bcl-2 y su influencia en la apoptosis celular.
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