Principios de identificación y malignización
En inmuno-oncología rige una regla estricta: la transformación maligna de las células tiene un carácter no aleatorio (selectivo). Cada célula tumoral es un linfocito que se ha detenido en una etapa determinada de maduración.
Para determinar con precisión de qué célula se originó el tumor, se aplica la inmunofenotipificación. Utilizando anticuerpos monoclonales con fluoróforos, los especialistas identifican marcadores de membrana (antígenos CD). Por ejemplo, los marcadores CD19 y CD20 indican pertenencia a células B, mientras que el CD138 apunta a células plasmáticas. A su vez, los linfomas originados a partir de linfocitos B foliculares forman linfomas foliculares, y los extrafoliculares, difusos.
Tumores de células B: desde linfoblastos hasta plasmocitos
Los tumores de células B abarcan muy diversas etapas de la linfopoyesis, desde las células pro-B hasta los productores maduros de anticuerpos. Tienen especial interés las patologías que se desarrollan a partir de células productoras de anticuerpos:
- Macroglobulinemia de Waldenström. Se desarrolla a partir de linfoblastos que ya secretan IgM, pero aún no se han convertido en plasmocitos. El tumor se localiza en los órganos linfoides.
- Mieloma múltiple. Su origen proviene de células plasmáticas plenamente maduras que producen IgG, IgA o IgE. Migran a la médula ósea, por lo que la enfermedad suele provocar la destrucción del tejido óseo.
Se destaca por separado la leucemia linfocítica crónica B, cuyo sustrato está constituido por linfocitos B1a (células IgM+ con marcador CD5). Surge una paradoja: en condiciones normales, las células B1 recirculan débilmente y residen en cavidades serosas y tejidos de barrera, pero en la leucemia su comportamiento cambia radicalmente.
Tumores del timo y linfomas de células T
Los tumores de la estirpe de células T dependen en gran medida de los procesos que ocurren en el timo:
- A partir de las células CD4-CD8- doble negativas (subcapsulares) se forma la leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T (LLA-T). La malignización ocurre incluso antes de que la célula reordene los genes V de su receptor (TCR).
- A partir de los timocitos CD4+CD8+ (corticales) no se desarrollan linfomas en absoluto, presumiblemente debido a su extremada sensibilidad a la apoptosis.
- Los linfomas tímicos en humanos son raros, pero en cambio existen timomas, tumores de naturaleza epitelial. Los timomas benignos suelen acompañarse de miastenia gravis grave. En las variantes malignas, las células epiteliales pierden la capacidad de interactuar con los timocitos, por lo que el timo se empobrece en elementos linfoides.
La mayoría de los linfomas de células T (por ejemplo, la micosis fungoides y el síndrome de Sézary) están formados por células T CD4+ y afectan la piel. Este fenómeno se explica por la presencia de la molécula CLA (Cutaneous lymphocyte antigen), que no se expresa en células CD8+. La CLA se une a la E-selectina en el endotelio vascular y a la E-cadherina en los queratinocitos, asegurando el homing dirigido de las células tumorales hacia la piel.
Linfogranulomatosis (enfermedad de Hodgkin)
La linfogranulomatosis difiere de los linfomas clásicos. Las células tumorales (células de Reed-Sternberg y de Hodgkin) son escasas y se encuentran dispersas de manera difusa. Expresan el marcador CD30 y combinan rasgos tanto de linfocitos B como de células de la estirpe mieloide. Hoy en día se acepta que se trata de células dendríticas malignas.
La enfermedad presenta dos variantes clínicas bien definidas:
- Predominio linfoide: en el foco de la lesión hay abundantes células T en activa proliferación (probablemente debido a una forma alterada de presentación de antígeno).
- Esclerosis nodular: los linfocitos son escasos, no proliferan y el proceso maligno afecta a la estroma.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué variantes histológicas de la linfogranulomatosis (enfermedad de Hodgkin) se distinguen en la clasificación moderna?
En la clasificación de la OMS (2017) se distinguen dos tipos principales de linfoma de Hodgkin: el nodular con predominio linfoide y el clásico. El linfoma clásico incluye las siguientes variantes histológicas:
- variante con esclerosis nodular (tipos I y II);
- variante de celularidad mixta;
- variante clásica rica en linfocitos (lymphocyte-rich), que corresponde al antiguo nombre de «predominio linfoide»;
- variante con depleción linfoide.
¿Qué mecanismos genéticos, además de las reordenaciones cromosómicas, conducen a la activación de oncogenes en los linfomas?
Además de las traslocaciones cromosómicas, a la activación de oncogenes en los procesos linfoproliferativos contribuyen las mutaciones génicas y la estimulación viral. Se distinguen los siguientes mecanismos:
- Mutaciones génicas: mutaciones puntuales en el ADN genómico (incluidas las regiones codificantes), que surgen bajo la acción de carcinógenos o radiación.
- Mutagénesis por inserción: integración de ADN viral dentro del oncogén de la célula huésped, lo que provoca su activación.
- Transducción de oncogenes: incorporación de un oncogén celular al genoma viral con su posterior expresión al infectar a otro huésped.
¿Con qué virus oncogénicos se asocia el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas?
Las enfermedades linfoproliferativas se asocian con los siguientes virus:
- virus de Epstein-Barr: linfoma de Burkitt y linfogranulomatosis (enfermedad de Hodgkin); también es la causa de la mononucleosis infecciosa;
- virus HTLV-1: leucemia/linfoma de células T del adulto;
- virus HTLV-2: aislado de un paciente con leucemia de células vellosas;
- VIH: linfomas asociados al VIH.
¿Qué traslocaciones cromosómicas específicas son características del linfoma folicular y del linfoma de Burkitt?
Dichos linfomas se caracterizan por traslocaciones específicas que provocan la reubicación de protooncogenes hacia los loci de los genes de inmunoglobulinas.
| Enfermedad | Traslocación cromosómica | Genes implicados |
|---|---|---|
| Linfoma folicular | t(14;18) | Desplazamiento del protooncogén bcl-2 (cromosoma 18) al gen IGH (cromosoma 14) |
| Linfoma de Burkitt | t(8;14) | Desplazamiento del protooncogén c-myc (cromosoma 8) al gen IGH (cromosoma 14) |
En el linfoma de Burkitt también son posibles traslocaciones alternativas de un fragmento del cromosoma 8 al cromosoma 2 (al locus del gen IGK) o al cromosoma 22 (al locus del gen IGL).
Cómo recordar los marcadores de los tumores de células B: la macroglobulinemia de Waldenström está relacionada con la secreción de Ig«M» (la letra M está en ambas palabras), mientras que el mieloma múltiple son plasmocitos que producen las demás clases (IgG, IgA, IgE).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué los linfomas T (micosis fungoide, síndrome de Sézary) se localizan con frecuencia precisamente en la piel?
Las células T CD4+ tumorales expresan la molécula CLA, que asegura el homing hacia la piel. Esta se une a la E-selectina vascular y a la E-cadherina de los queratinocitos.
¿Qué células son el origen del linfogranulomatosis?
El sustrato de la enfermedad de Hodgkin está constituido por células de Hodgkin y de Reed-Sternberg, que portan el marcador CD30. Actualmente se consideran células dendríticas malignas.
¿Pueden desarrollarse tumores a partir de timocitos corticales?
No, no se conocen linfomas originados a partir de timocitos doble positivos (CD4+CD8+). Esto se relaciona con su alta sensibilidad a la apoptosis.
¿Cuál es el mecanismo de activación de oncogenes en las enfermedades linfoproliferativas?
Los protooncogenes se transforman en oncogenes debido a la pérdida de la regulación normal de su expresión. Con mayor frecuencia, esto ocurre durante su desplazamiento espacial en el transcurso de reordenaciones cromosómicas.
Qué más repasar sobre el tema
- Correspondencia de linfomas específicos con las etapas de desarrollo de los linfocitos normales
- Rol de las moléculas CLA, E-selectina y E-cadherina en la migración linfocitaria
- Mecanismos de desarrollo de los timomas y su relación con la miastenia gravis
- Diferencias entre la macroglobulinemia de Waldenström y el mieloma múltiple
- El papel del microambiente y el estroma en las variantes del linfoma de Hodgkin
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