Iniciación de la cascada inflamatoria
Cualquier daño en la estructura de la membrana celular bajo la influencia de factores físicos (quemadura, traumatismo, radiación), químicos (ácidos, álcalis) o biológicos (microorganismos) desencadena la reacción bioquímica primaria.
Bajo la acción de la enzima fosfolipasa A₂, se produce la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos que componen la membrana. Es el precursor universal de los eicosanoides, moléculas de señalización que regulan la inflamación, la nocicepción y la microcirculación.
El bloqueo farmacológico de esta etapa es llevado a cabo por los glucocorticoides (fármacos antiinflamatorios hormonales). Al inhibir la fosfolipasa A₂, detienen por completo la formación de ácido araquidónico y de todos sus productos posteriores.
Vía de la ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2
La transformación del ácido araquidónico a través de la vía de la ciclooxigenasa conduce a la formación de prostaglandinas y tromboxanos. Esta ruta bioquímica es bloqueada por los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En el organismo funcionan dos isoformas clave de la enzima:
- COX-1 (constitutiva / fisiológica)
- Se caracteriza por un nivel constante de expresión en los tejidos.
- Es responsable de la homeostasis fisiológica: mantiene la regulación del flujo sanguíneo renal, el tono uterino y la microcirculación.
- Proporciona gastrotección al preservar el equilibrio entre el ácido clorhídrico y la barrera protectora (bicarbonatos y moco).
- Controla la hemostasia mediante la regulación de la agregación plaquetaria.
- COX-2 (inducible)
- En condiciones normales está prácticamente ausente; su síntesis aumenta drásticamente durante la inflamación.
- Es inducida por citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).
- Los productos de la COX-2 (prostaglandinas $D_2$, $E_2$, $I_2$) generan los síntomas clásicos de la inflamación: edema local, hiperemia, dolor (disminución del umbral de sensibilidad de los nociceptores) y fiebre (aumento de la temperatura corporal).
Efectos de los principales productos de la COX
Dependiendo de la isoforma de la enzima y del tejido diana, a partir del ácido araquidónico se sintetizan distintos tipos de eicosanoides:
| Eicosanoide | Origen | Efectos fisiológicos y fisiopatológicos |
|---|---|---|
| Tromboxano A₂ (Thromboxanum A₂) | COX-1 | Estimula la agregación plaquetaria y provoca vasoconstricción. |
| Prostaglandina E₂ (Prostaglandinum E₂) | COX-1 / COX-2 | En condiciones normales: protección de la mucosa gástrica y flujo sanguíneo renal. En la inflamación: fiebre y sensibilización de los receptores del dolor. |
| Prostaciclina (PGI₂) (Prostacyclinum) | COX-1 / COX-2 | Inhibe la agregación plaquetaria, provoca vasodilatación y participa en la inflamación. |
| Prostaglandina F₂α (Prostaglandinum F₂α) | COX-1 | Regula la actividad contráctil y el tono del músculo liso uterino. |
Vía de la lipoxigenasa y leucotrienos
Una ruta alternativa de transformación del ácido araquidónico es catalizada por la enzima 5-lipoxigenasa (5-LOX), expresada predominantemente en los leucocitos.
Los productos finales de esta vía son los leucotrienos (LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄). Sus principales funciones biológicas incluyen:
- Intensificación de la quimiotaxis y de la migración de neutrófilos hacia el foco de lesión.
- Aumento significativo de la permeabilidad de la pared vascular.
- Desarrollo de broncoespasmo y mediación de reacciones alérgicas graves.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuál es el mecanismo de acción antiinflamatoria de los glucocorticoides?
El mecanismo de acción antiinflamatoria de los glucocorticoides se ejerce principalmente a través de efectos genómicos e inhibición enzimática.
- Lipocortinas: los glucocorticoides inducen la síntesis de estas proteínas, las cuales inhiben la fosfolipasa A2, bloqueando la liberación de ácido araquidónico y la síntesis de mediadores inflamatorios.
- Ciclooxigenasa-2 (COX-2): los fármacos reprimen el gen responsable de la síntesis de esta enzima, lo que reduce la producción de prostaglandinas proinflamatorias.
Además, inhiben la síntesis de moléculas de adhesión intercelular, impidiendo la migración de leucocitos, y bloquean la producción de citocinas por parte de macrófagos y linfocitos T.
¿Qué fármacos bloquean la vía de la lipoxigenasa y los efectos de los leucotrienos?
La vía de la lipooxigenasa y los efectos de los leucotrienos son bloqueados por fármacos con acción antileucotriena.
- Zileutón es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa que previene la síntesis de todos los leucotrienos a partir del ácido araquidónico.
- Montelukast es un bloqueador de los receptores de leucotrienos.
- Zafirlukast es un bloqueador de los receptores de leucotrienos que elimina el broncoespasmo mediante el bloqueo de los receptores de LTD₄ en las células del músculo liso.
Estos fármacos reducen el efecto de los leucotrienos cisteinilicos en los bronquios y se utilizan como terapia antiinflamatoria de base.
¿Qué enzimas participan en la cascada del ácido araquidónico?
En la cascada del metabolismo del ácido araquidónico participan enzimas que aseguran la síntesis de diversos eicosanoides.
- Fosfolipasa A2 (PLA₂) — libera ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de las membranas celulares.
- Ciclooxigenasa-1 (COX-1) — se expresa de forma constitutiva y sintetiza prostaglandinas para la homeostasis fisiológica.
- Ciclooxigenasa-2 (COX-2) — isoforma inducible que sintetiza prostaglandinas proinflamatorias.
- 5-lipooxigenasa (5-LOX) — cataliza la formación de leucotrienos.
- Prostaciclina sintasa — forma prostaciclina a partir de endoperóxidos cíclicos.
- Tromboxano sintasa — participa en la síntesis de tromboxano A₂ en las plaquetas.
Recuerde el orden de los bloques de la cascada: «Primero la FOSFOLIPASA corta, la COX y la LOX procesan». Los GLUCOCORTICOIDES actúan al nivel más alto (sobre la fosfolipasa A₂), bloqueando tanto las vías de la COX como de la LOX, mientras que los AINE actúan de forma específica, solo sobre la COX.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es la principal diferencia entre los mecanismos de acción de los GC y los AINE sobre el metabolismo del ácido araquidónico?
Los glucocorticoides actúan en una etapa temprana, inhibiendo la fosfolipasa A₂ y bloqueando por completo la formación de ácido araquidónico. Los AINE actúan más abajo en la cascada, inhibiendo de forma selectiva o no selectiva únicamente las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2).
¿Por qué se producen lesiones gástricas al inhibir la COX-1?
La COX-1 es una enzima constitutiva responsable de la síntesis de prostaglandina E₂, que mantiene la secreción de moco protector y bicarbonatos. La inhibición de la COX-1 altera este equilibrio, haciendo que la mucosa sea vulnerable al ácido clorhídrico.
¿Qué papel desempeñan los productos de la vía de la lipooxigenasa en el desarrollo de patologías?
Los productos de la 5-lipooxigenasa (los leucotrienos) estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos, aumentan la permeabilidad vascular y desempeñan un papel principal en el desarrollo de la alergia y el broncoespasmo.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de inducción de la COX-2 por citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF-α)
- Farmacología comparada de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX
- El papel de la prostaciclina y el tromboxano A₂ en el equilibrio endotelio-plaquetario
- Blancos farmacológicos del bloqueo de los receptores de leucotrienos en el asma bronquial
- Efecto de la prostaglandina F₂α sobre el tono del miometrio en la práctica obstétrica
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