Fundamento fisiopatológico: ¿para qué suprimir la inmunidad?
El sistema inmunitario tiene una naturaleza dual. Por un lado, es un mecanismo de defensa fiable; por otro, estas mismas fuerzas pueden causar patologías graves que requieren supresión farmacológica.
- Enfermedades autoinmunitarias: cuando se altera la regulación interna, surge la autoagresión, en la cual el sistema inmunitario comienza a destruir los tejidos sanos propios del organismo.
- Transplantología: el trasplante de órganos es imposible sin supresión. A pesar de todos los éxitos de la técnica quirúrgica moderna, la reacción de rechazo del injerto sigue siendo el principal factor limitante. La prevención farmacológica del rechazo es de importancia crítica aquí.
- Alergias: las reacciones de hipersensibilidad inadecuadas y excesivas también requieren el uso de inmunosupresores.
Mecanismo molecular de activación de los linfocitos T
Para comprender cómo actúan los fármacos, es necesario analizar la cascada intracelular que conduce al inicio de la respuesta inmunitaria. Un papel clave en este proceso lo desempeña el factor nuclear de las células T activadas (NFAT — Nuclear Factor of Activated T-Cells).
- Dentro de la célula, la enzima calcineurina se une al factor NFAT y lo desfosforila.
- El NFAT desfosforilado realiza una translocación: se desplaza al núcleo del linfocito T, donde se une al ADN.
- Esto desencadena la transcripción del gen de la interleucina-2 (IL-2).
La IL-2 sintetizada comienza a actuar sobre sus propios receptores. Transfiere los linfocitos T de la fase de reposo ($G_1$) a la fase de síntesis de ADN (fase $S$), induciendo su proliferación (multiplicación) y diferenciación vigorosas.
A continuación, el desarrollo de la respuesta inmunitaria sigue dos vías:
- Vía de la inmunidad celular: los linfocitos T colaboradores de tipo 1 producen interferón gamma (IFN$\gamma$), que activa los macrófagos y linfocitos citolíticos T (T killer).
- Vía de la inmunidad humoral: los linfocitos T colaboradores de tipo 2 producen interleucina-4 (IL-4), induciendo la proliferación de linfocitos B.
Clasificación de los inmunosupresores
Los fármacos se clasifican según su mecanismo de acción y estructura química en varios grupos principales:
1. Citostáticos
- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato de mofetilo.
- Agentes alquilantes: ciclofosfamida.
2. Glucocorticoides
- Prednisona, dexametasona.
3. Inhibidores selectivos de la síntesis y acción de citocinas
- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.
- Inhibidores de mTOR: sirolimus.
4. Anticuerpos monoclonales (AcM) y sueros policlonales
- Contra el factor de necrosis tumoral (FNT-$\alpha$): etanercept, infliximab.
- Contra el receptor de IL-2: daclizumab, basiliximab.
- Otros: inmunoglobulina antitimocítica, muromonab-CD3, alemtuzumab.
Particularidades del uso de citostáticos
Los citostáticos son fármacos que suprimen el crecimiento y la diferenciación celular. Su principal ámbito de aplicación es la oncología, donde actúan como antitumorales. Sin embargo, en inmunología tienen una gran demanda debido a su capacidad para inhibir la división de los linfocitos, proporcionando una potente inmunosupresión.
El principal problema de los citostáticos es su perfil de seguridad. El efecto de estos fármacos no es estrictamente selectivo. Suprimen la división de cualquier célula de proliferación rápida en el organismo. El tejido hematopoyético es el primero en verse afectado, lo que provoca efectos secundarios graves: supresión de la hematopoyesis con desarrollo de leucopenia, trombocitopenia y anemia.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Cuál es el mecanismo de acción de los glucocorticoides como inmunosupresores?
El mecanismo de acción de los glucocorticoides consiste en la interacción con receptores intracelulares específicos y la posterior regulación de la transcripción del ADN. Al cruzar la membrana celular, el fármaco se une al receptor citosólico, tras lo cual el complejo se transloca al núcleo celular y actúa sobre los promotores génicos.
La implementación del efecto inmunosupresor incluye:
- Inhibición de la transcripción génica: supresión de la síntesis de proteínas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC).
- Supresión de la síntesis: inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias.
- Inhibición de la proliferación: detención de la multiplicación de los linfocitos T.
¿En qué consiste el mecanismo de acción de los inhibidores de mTOR (sirolimus)?
El mecanismo de acción de los inhibidores de mTOR consiste en el bloqueo de la vía de la cinasa intracelular que regula el ciclo celular. El sirolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, y el complejo resultante inhibe la proteína mTOR (mammalian target of rapamycin).
Como resultado, se produce:
- Detención de la proliferación: se bloquea la transición del linfocito T de la fase de reposo ($G_1$) a la fase de síntesis de ADN ($S$).
- Disminución de la sensibilidad a la IL-2: el fármaco no reduce la producción de interleucina-2, pero bloquea la percepción de su señal.
- Inactivación de proteínas cinasas: se altera la activación del gen de la cadena $\alpha$ del receptor de IL-2 (CD25).
¿Qué contraindicaciones existen para el uso de citostáticos como inmunosupresores?
Las contraindicaciones para el uso de citostáticos dependen del fármaco específico e incluyen afecciones asociadas con la depresión de la hematopoyesis y la insuficiencia orgánica.
Principales contraindicaciones:
- Azatioprina: contraindicada durante el embarazo y la lactancia.
- Ciclofosfamida: contraindicada en casos de leucopenia y trombocitopenia marcadas, insuficiencia hepática y renal grave, así como durante el embarazo.
Además, la terapia inmunosupresora programada con ciclofosfamida debe suspenderse en el contexto de la infección por coronavirus COVID-19.
¿En qué se diferencia el mecanismo de acción de la ciclosporina del del sirolimus?
La principal diferencia radica en las dianas intracelulares y su influencia sobre la interleucina-2 (IL-2). La ciclosporina suprime la síntesis de IL-2, mientras que el sirolimus bloquea la respuesta celular a la misma.
| Característica | Ciclosporina | Sirolimus |
|---|---|---|
| Unión | Con la ciclofilina | Con la proteína FKBP-12 |
| Diana | Calcineurina | Proteína mTOR |
| Influencia sobre la IL-2 | Suprime la síntesis de IL-2 | No reduce la producción de IL-2, disminuye la sensibilidad a esta |
| Efecto sobre la célula | Altera la desfosforilación del factor NF-AT | Bloquea la transición del linfocito T de la fase $G_1$ a la fase $S$ |
Para no confundir las vías de desarrollo de la respuesta inmunitaria, recuerde: los linfocitos T colaboradores de tipo 1 son responsables de la inmunidad celular (activación de macrófagos y linfocitos T citotóxicos a través del IFN-$\gamma$), y los linfocitos T colaboradores de tipo 2, de la inmunidad humoral (proliferación de linfocitos B bajo la acción de la IL-4).
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuál es el papel de la calcineurina en la respuesta inmunitaria?
Esta enzima se une al factor nuclear NFAT y lo desfosforila. Esto permite que el factor penetre en el núcleo del linfocito T y desencadene la síntesis de interleucina-2.
¿Por qué los citostáticos causan leucopenia y anemia?
Su acción no es estrictamente selectiva. Suprimen la división de cualquier célula de proliferación rápida, por lo que el tejido hematopoyético es el primero en sufrir (se deprime la hematopoyesis).
¿Por qué se necesitan inmunosupresores en el trasplante de órganos?
La reacción de rechazo del trasplante es la principal barrera en cirugía. Sin profilaxis farmacológica del rechazo, el sistema inmunitario del paciente destruirá el órgano donante trasplantado.
¿Cómo influye la interleucina-2 en los linfocitos T?
Actúa sobre los receptores celulares propios, haciendo que los linfocitos T pasen de la fase de reposo a la fase de síntesis de ADN. Esto provoca su multiplicación y diferenciación activas.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de acción de los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus).
- Diferencias entre los inhibidores de mTOR (sirolimus) y otros grupos de inmunosupresores.
- Farmacodinámica de los anticuerpos monoclonales contra el FNT-$\alpha$ y los receptores de IL-2.
- Particularidades del uso de antimetabolitos y agentes alquilantes en inmunología.
- El papel de los glucocorticoides en la terapia inmunosupresora combinada.
Estudia el tema por completo en el curso de «Farmacología»
Aquí tienes un resumen. En el curso encontrarás todo lo que preguntan en clase y en el examen.
- Guía metodológica completa sobre el tema «Inmunosupresores» y otras 5.304 páginas de la asignatura
- Ejercicios y pruebas después de cada tema, igual que en el examen práctico
- El tutor de IA responderá a tus preguntas sobre el tema en cualquier momento
- 116 videotutoriales de la asignatura
Otros temas de la sección «Fármacos que regulan los procesos inmunitarios»
Videotutoriales gratuitos: farmacologíaLecciones cortas con resúmenes, sin registro.
Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.