Motor molecular de la división
El cambio de los periodos del ciclo celular (de $G_1$ a S, luego a $G_2$ y mitosis) no es un proceso espontáneo. Está determinado por factores de transcripción que se producen en la etapa anterior y activan los genes necesarios para el siguiente paso.
Los componentes principales de la regulación son:
- Ciclinas: proteínas que actúan como activadoras de fases específicas.
- Quinasas dependientes de ciclinas (CDK): enzimas que se unen a las ciclinas.
Su mecanismo de acción consiste en la formación de complejos activos «ciclina + CDK». Estos complejos actúan sobre proteínas reguladoras intracitoplasmáticas, las cuales, a su vez, controlan los procesos sintéticos y aseguran el cambio de fase. Es de destacar que en los mamíferos el sistema regulador es muy diverso: en él participan 9 ciclinas diferentes y 7 tipos de CDK. Sus diversas combinaciones determinan el paso de etapas específicas de la división.
Complejos proteicos específicos por fases
Cada etapa de la interfase y la mitosis se caracteriza por sus propias combinaciones de proteínas de control. Al mismo tiempo, una regla importante establece que, para que la célula entre, por ejemplo, en la anafase de la mitosis, el complejo activo de la fase anterior debe ser destruido.
Principales combinaciones «ciclina — CDK»:
- Salida del estado de reposo ($G_0$) y periodo $G_1$ temprano: actúan los complejos «Ciclina D — CDK 4» y «Ciclina D — CDK 6».
- Finalización de la fase $G_1$ (etapa presintética): se activa el complejo «Ciclina E — CDK 2».
- Periodo S (sintético): requiere el trabajo secuencial de los complejos «Ciclina A — CDK 2» y «Ciclina B — CDK 2».
- Periodo $G_2$ y Mitosis: están controlados por el complejo «Ciclina B/A — CDK 1». En la fase más final de la mitosis, la Ciclina B también desempeña un papel clave.
Puntos de control (Checkpoints)
Las proteínas de señalización no están activas constantemente, sino en ventanas temporales estrictamente definidas: puntos de control (Checkpoints, CP). En estos puntos, el sistema verifica la preparación de la célula para continuar el ciclo. Si no se cumplen las condiciones, la división se pone en pausa.
Se distinguen tres puntos de control principales:
- $CP G_1$ (transición al periodo S): se evalúa la madurez general de la célula, la suficiencia de energía acumulada y la presencia de enzimas necesarias para la duplicación de los cromosomas.
- $CP G_2$ (después del periodo S): el sistema controla la finalización completa de la replicación del ADN, un tamaño celular suficiente y la presencia de todas las sustancias necesarias para la mitosis.
- $CP G_{met}$ (metafase de la mitosis): un punto críticamente importante donde se verifica la unión de absolutamente todos los cromosomas a las fibras del huso mitótico. Solo esto puede garantizar una distribución uniforme y correcta del material genético entre las células hijas.
Patología del ciclo, reparación y gen p53
Las fallas en la actividad de las ciclinas son letales: conducen ya sea a la muerte celular o a la formación de tumores malignos. Si el genoma está dañado, una célula normal detiene el ciclo e incluye el sistema de reparación del ADN para evitar la replicación con errores.
Un eslabón clave de la defensa es el gen p53, un antioncogén universal (supresor de tumores). Su tarea principal es mantener la estabilidad del aparato genético:
- En condiciones normales, la expresión del gen p53 es moderada.
- Ante un daño en el ADN, su expresión aumenta drásticamente, lo que provoca el bloqueo del ciclo celular hasta que se repare la lesión.
- Si el daño es demasiado grave, p53, junto con otros reguladores, desencadena la apoptosis, la muerte celular programada.
La pérdida de la función del gen p53 (debido a una mutación o deleción) priva a la célula de control. Comienza una proliferación activa de mutantes con ADN dañado. Es por ello que las alteraciones en el gen p53 se detectan en más del 50 % de los casos de todos los tumores malignos humanos (incluyendo del 55 al 70 % de los casos de cáncer de pulmón y del 25 al 30 % de los casos de cáncer de mama).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué proteínas diana intracitoplasmáticas específicas fosforilan las quinasas dependientes de ciclinas?
Las fuentes nombran específicamente la siguiente proteína diana de CDK:
- Proteína Rb: tras la activación de la síntesis de ciclina D y la formación del complejo ciclina D–CDK4/6, se produce la fosforilación de la proteína Rb; esto cambia su conformación.
Antes de esto, el factor de transcripción E2F, en estado unido a la proteína Rb, se encuentra en el citoplasma y no puede interactuar con la importina y la proteína Ran para su transporte al núcleo.
De forma general, las fuentes indican que las CDK fosforilan proteínas diana, y los complejos «ciclina + CDK» activan proteínas reguladoras intracitoplasmáticas.
¿Qué mecanismos moleculares y enzimas aseguran la destrucción de las ciclinas durante el cambio de fases del ciclo celular?
Las fuentes indican directamente que, tras cumplir su función, las ciclinas se degradan en los proteasomas.
Para la degradación proteasómica de proteínas de vida corta y reguladoras, se describe el mecanismo de ubiquitinación:
- la proteína se marca con ubiquitina; tras la adición de la primera ubiquitina, se añaden varias más, y la proteína poliubiquitinada es reconocida y dirigida al proteasoma;
- la cascada enzimática de ubiquitinación incluye E1, E2 y E3: E1 activa la ubiquitina con consumo de ATP, E2 la transfiere, y la E3-ligasa reconoce un sustrato específico y, junto con E2, asegura la formación de la marca de ubiquitina o poliubiquitina;
- el proteasoma 26S consta de un núcleo 20S catalítico y una o dos partículas reguladoras 19S; las partículas reguladoras reconocen la proteína poliubiquitinada, tras lo cual la proteína se despliega, se estira a través del proteasoma y es escindida por enzimas proteolíticas en péptidos cortos.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué sucede con las proteínas de control durante el cambio de fases del ciclo celular?
Para la transición a la siguiente etapa (por ejemplo, para entrar en la anafase de la mitosis), el complejo activo de ciclinas y quinasas de la fase anterior debe ser degradado.
¿Para qué sirve el punto de control de metafase?
En el punto $CP G_{met}$, la célula verifica si todos los cromosomas están firmemente unidos a las fibras del huso mitótico. Esto es necesario para la división correcta y uniforme de los cromosomas.
¿Cómo reacciona el gen p53 ante un daño crítico en el ADN?
Si el daño del genoma es tan grave que el sistema de reparación no puede corregirlo, el gen p53 desencadena la apoptosis, destruyendo así la célula defectuosa.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de acción de las proteínas reguladoras intracitoplasmáticas
- Procesos de degradación de los complejos «ciclina-CDK»
- Funcionamiento de los sistemas enzimáticos de reparación del ADN
- Vías moleculares de la apoptosis durante la activación de p53
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