Clasificación según el tipo de defecto genético
Desde el punto de vista etiológico, las patologías congénitas y anomalías del desarrollo se dividen en tres grandes categorías:
- Genéticas (hereditarias): causadas por mutaciones a nivel de genes individuales o de la estructura/número de cromosomas.
- Exógenas: se forman por la acción de agentes teratógenos dañinos sobre el embrión (por ejemplo, el virus de la rubeola o el alcohol).
- Multifactoriales: resultado de la combinación de predisposición hereditaria y desencadenantes externos desfavorables.
Las propias formas hereditarias se clasifican según el nivel de afectación del genoma: defectos monogénicos, combinaciones poligénicas y enfermedades cromosómicas.
Patologías monogénicas del genoma nuclear
Las enfermedades monogénicas siguen las leyes de segregación de Mendel y se dividen según la localización del gen y la naturaleza de su manifestación:
- Autosómicas dominantes (hasta el 15% de los casos): la patología se manifiesta en heterocigotos. Ejemplos: corea de Huntington (locus en el cromosoma 4), síndrome de Marfan, síndrome de Noonan (PTPN11), síndrome de Holt–Oram (TBX5), hipercolesterolemia familiar, polidactilia.
- Autosómicas recesivas (75–85% de los casos): se manifiestan en homocigotos, los padres suelen ser fenotípicamente sanos y el árbol genealógico muestra transmisión «horizontal». El riesgo aumenta drásticamente en los matrimonios consanguíneos. Ejemplos: fenilcetonuria, fibrosis quística (cromosoma 7), síndrome adrenogenital, alcaptonuria, enfermedad de Wilson–Konovalov (cromosoma 13), síndrome de Meckel–Gruber (MKS1).
- Recesivas ligadas al cromosoma X: afectan predominantemente a varones, siendo las madres portadoras asintomáticas o poco sintomáticas. Ejemplos: hemofilia A (locus Xq28), distrofia muscular de Duchenne–Becker (Xq21), enfermedad de Hunter.
- Dominantes ligadas al cromosoma X: se presentan en mujeres con el doble de frecuencia, pero en varones cursan de forma más grave debido a la hemicigosis (raquitismo resistente a la vitamina D, enfermedad de Charcot–Marie–Tooth).
- Ligadas al cromosoma Y (holándricas): se transmiten estrictamente de padre a hijos varones (azoospermia, hipertricosis auricular).
Alteraciones cromosómicas y genoma mitocondrial
En las enfermedades cromosómicas se altera el número o la estructura de los cromosomas. Se distinguen las formas plenas (la anomalía se origina en los gametos y abarca a todas las células) y las en mosaico (la alteración se produce en las etapas tempranas de segmentación de las células somáticas).
| Tipo de anomalía | Base citogenética | Ejemplo clínico |
|---|---|---|
| Trisomía autosómica | Cromosoma 21, 13 o 18 extra | Síndromes de Down, Patau, Edwards |
| Monosomía de los cromosomas sexuales | Cariotipo 45,X0 | Síndrome de Turner |
| Polisomía de los cromosomas sexuales | Presencia de X/Y adicionales | Cariotipos XXX, XXXY, XXXYYY |
Las enfermedades mitocondriales están relacionadas con un defecto en la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. Si la mutación se localiza en su propio ADNmt circular, la enfermedad se transmite exclusivamente por vía materna. Si el defecto afecta a los genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, la herencia sigue las leyes mendelianas clásicas.
Patologías multifactoriales y oncogenética
En las enfermedades poligénicas multifactoriales, el cuadro clínico se forma por la acción acumulativa de múltiples genes y factores ambientales precipitantes; no siguen las leyes de Mendel. A este grupo pertenecen las cardiopatías congénitas aisladas y los defectos del tubo neural.
En oncología, para evaluar la transformación tumoral, el riesgo y la selección del tratamiento, se estudian marcadores moleculares:
- proteínas del ciclo celular y proliferación (Ki-67, p53);
- reguladores de la apoptosis (Bcl-2, survivina);
- receptores y factores de adhesión (HER-2, E-cadherina);
- marcadores de inestabilidad de microsatélites (MMR), utilizados para el cribado del síndrome de Lynch.
Regla de las tres líneas de transmisión: «Los autosomas se ven en ambos sexos, el cromosoma X nunca va de padre a hijo, y el ADNmt solo lo transmite la madre».
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X prácticamente no se transmiten de padre a hijo?
El padre transmite a su hijo únicamente el cromosoma Y, que determina el sexo masculino. El cromosoma X mutado lo recibe el hijo siempre de la madre.
¿Cuál es la diferencia entre la herencia de las mutaciones en el ADNmt y las mutaciones de los genes mitocondriales nucleares?
Las mutaciones del ADN mitocondrial circular propio se transmiten exclusivamente por vía materna a todos los hijos. Las patologías de las proteínas mitocondriales codificadas en el núcleo se heredan según las leyes de Mendel.
¿Qué es la clase V de variantes genéticas según la clasificación de la ACMG?
Es una clase de variantes patógenas (designadas como «Pat» o «P») para las cuales se ha demostrado una relación causal directa con el desarrollo de la enfermedad.
Qué más repasar sobre el tema
- Teoría cromosómica de la herencia ligada de T. Morgan y entrecruzamiento (crossing-over)
- Mecanismos ontofilogenéticos de las cardiopatías congénitas (heterocronía y recapitulación)
- Métodos moleculares de análisis de tumores (hibridación FISH, blotting, citometría de flujo)
- Heterogeneidad genética de los caracteres hereditarios con el ejemplo de la hipoacusia hereditaria
- Síndromes monogénicos de malformaciones congénitas múltiples (síndromes de Ellis–van Creveld, Smith–Lemli–Opitz, Aarskog, Lenz)
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