Genética del color de los ojos

Genética y patogenia del retinoblastoma

El desarrollo del retinoblastoma está directamente relacionado con alteraciones genéticas. Se distinguen dos vías principales de aparición de mutaciones:

• Casos familiares: la mutación se hereda de uno de los padres.
• Casos genéticos esporádicos: se produce una mutación de novo directamente en las células germinales.

Si el paciente ya presenta una mutación en una de las copias del gen, la pérdida o mutación de la segunda copia ocurre de manera mucho más rápida. Es por ello que en tales casos el tumor se desarrolla a una edad más temprana. La segunda mutación siempre se localiza directamente en los tejidos de la retina.

En 1971, Alfred Knudson propuso la teoría del «doble impacto» (doble mutación). De acuerdo con este concepto, para desencadenar el crecimiento tumoral en una célula deben producirse dos mutaciones sucesivas del gen Rb.

• En la forma hereditaria, la primera mutación se establece en las células de la línea germinal, y el «segundo impacto» afecta a las células somáticas.
• En la forma esporádica (no hereditaria), ambas mutaciones ocurren en una sola célula somática. Debido a la baja tasa de mutaciones somáticas, la probabilidad de que esto ocurra es baja, por lo que el retinoblastoma esporádico es menos frecuente, se forma a una edad más tardía y, por lo general, presenta un foco único de lesión.

El gen Rb cumple la función de supresor tumoral. Su inactivación se observa no solo en el retinoblastoma, sino también en el carcinoma microcítico de pulmón, el cáncer de vejiga, mama y próstata. Los pacientes con la forma familiar de retinoblastoma presentan una predisposición genéticamente determinada a otras neoplasias malignas; en particular, tienen un riesgo elevado de desarrollar osteosarcomas y tumores de tejidos blandos.

Enfoque moderno: hoy en día, la teoría de Knudson se considera desactualizada. Se ha demostrado que la formación del tumor es un proceso multifactorial. No puede explicarse únicamente por la pérdida de un solo gen y requiere la participación combinada y obligatoria tanto de genes supresores como de protooncogenes.

Cuadro histológico y características del crecimiento tumoral

Desde el punto de vista de su histogénesis, el retinoblastoma se desarrolla a partir de células de origen neuroepitelial.

Macroscópicamente, el tumor se localiza en la cámara posterior del ojo y se presenta como una lesión única o múltiple de color blanco rosáceo. Es sumamente característico en él la presencia de focos de necrosis y calcificaciones (petrificaciones).

El cuadro microscópico está representado por células pequeñas y redondas con citoplasma escaso y núcleos hipercromáticos. A veces, las células tumorales se disponen en estructuras trabeculares. Para las formas más diferenciadas de retinoblastoma es específica la formación de «rosetas verdaderas», estructuras donde las células cúbicas o prismáticas bajas se disponen en empalizada alrededor de una pequeña cavidad central.

Dinámica de diseminación del proceso:

1. Inicialmente, el tumor crece estrictamente dentro de los límites de la retina.
2. A medida que aumenta su masa, destruye la lámina vítrea.
3. El proceso se extiende a la coroides y al cuerpo vítreo.
4. El tumor puede llenar por completo la cámara posterior y perforar las paredes del globo ocular.
5. En fases avanzadas es capaz de destruir las paredes óseas de la órbita.
6. Es posible la invasión hacia la cavidad craneal a lo largo del trayecto del nervio óptico.

Atrofia congénita del nervio óptico

La atrofia del nervio óptico genéticamente determinada (congénita) se divide en dos tipos según su mecanismo de herencia:

• Tipo autosómico dominante: se caracteriza por una disminución asimétrica de la agudeza visual en un rango de 0,8 a 0,1.
• Tipo autosómico recesivo: se distingue por un curso extremadamente grave. Conduce a una disminución drástica de la agudeza visual hasta la ceguera total ya en la primera infancia.

Clasificación y diagnóstico de la atrofia del nervio óptico

El grado de daño a las fibras visuales y la intensidad de la palidez de la papila del nervio óptico (PNO) determinan el tipo de atrofia:

• Inicial: sobre un fondo de coloración rosada conservada de la PNO, aparece una palidez cuya intensidad aumenta con el tiempo.
• Parcial: la palidez afecta únicamente a la mitad temporal de la PNO y las arterias están estrechadas. Se detecta el signo de Kestenbaum (disminución del número de capilares en la papila a 7 o menos).
• Incompleta: la PNO se empalidece de forma uniforme, las arterias están estrechadas y el signo de Kestenbaum se expresa de manera moderada.
• Total: palidez generalizada de la PNO. Los vasos se encuentran marcadamente estrechados (las arterias en mayor medida que las venas) y el signo de Kestenbaum está acentuadamente presente.

Aparte se distingue la atrofia secundaria (post-edematosa), que se desarrolla sobre el fondo de un edema previo de la PNO. Su rasgo distintivo es la persistencia de la borrosidad de los bordes y del patrón de la papila incluso después de la resolución completa del edema, encontrándose los vasos retinianos estrechados.

El tiempo de aparición de los signos oftalmoscópicos depende de la causa:

• En caso de inflamaciones o traumatismos, los cambios se hacen visibles al cabo de unos días o semanas.
• Ante lesiones ocupantes de espacio en la cavidad craneal, primero surgen trastornos clínicos de la visión, y la atrofia en el fondo de ojo se forma al cabo de muchas semanas o meses.

Al detectar cualquier signo de atrofia, el plan de exploración obligatorio incluye:

1. Determinación de la agudeza visual.
2. Evaluación de los límites del campo visual (para los colores blanco, rojo y verde).
3. Medición de la presión intraocular.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Histogénesis y composición celular del retinoblastoma (formación de «rosetas verdaderas»).
• Dinámica de diseminación del retinoblastoma más allá de la retina.
• Signos oftalmoscópicos de las diferentes etapas de la atrofia del nervio óptico.
• Plazos de manifestación de la atrofia en traumatismos y lesiones ocupantes de espacio.
• Atrofia secundaria (post-edematosa) del nervio óptico.

Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.