Epigenética y regulación génica en eucariotas

Principales diferencias entre eucariotas y procariotas

La regulación de la expresión génica en eucariotas es considerablemente más compleja, lo cual se debe en gran medida a su pluricelularidad. La principal diferencia en la organización del genoma radica en que los eucariotas generalmente carecen de operones. Cada gen representa una unidad de transcripción independiente. El ARN mensajero sintetizado es monocistrónico, es decir, contiene información sobre la estructura de una sola proteína.

Además, en los eucariotas los genes están aislados del citoplasma por la envoltura nuclear. Esto genera la necesidad de vías de señalización complejas. Para que un estímulo externo influya en el trabajo del ADN, la señal debe recorrer un largo trayecto: desde el entorno hasta la superficie celular, luego a través del citoplasma y el poro nuclear directamente hasta los cromosomas. En el propio aparato genético existen elementos reguladores únicos que las bacterias no poseen: los potenciadores (enhancers) y los silenciadores (silencers).

Niveles de control de la actividad génica

La actividad génica está estrictamente controlada en varias etapas:

1. Regulación del nivel de compactación del ADN. La cromatina puede encontrarse en dos estados: eucromatina (accesible) y heterocromatina (densamente empaquetada e inaccesible a las enzimas). La transición entre estos estados es asegurada por la modificación enzimática de las histonas y la metilación del ADN. Precisamente estos procesos son los que estudia la epigenética.
2. Control primario de la iniciación de la transcripción. Aquí las interacciones ADN-proteína desempeñan un papel clave. Factores de transcripción específicos (proteínas de regulación positiva y negativa), que poseen dominios de unión especiales, se fijan a las regiones reguladoras del ADN, estimulando o inhibiendo la lectura de la información.
3. Regulación de la formación del ARNm (procesamiento). El mecanismo más importante en la conversión del transcrito primario en ARNm maduro es el corte y empalme alternativo (splicing). Este permite a la célula ensamblar diferentes variantes de ARNm (y por lo tanto, diferentes proteínas) a partir de un solo gen original.

El papel de la epigenética en el desarrollo del organismo

Los mecanismos epigenéticos son la clave para comprender cómo a partir de un único cigoto genéticamente idéntico se forma un organismo multicelular complejo. En las primeras etapas del desarrollo embrionario, todas las células son totipotentes, es decir, poseen el potencial de convertirse en cualquier célula del organismo. A medida que se desarrollan, reciben diversas señales químicas y hormonales que las dirigen por una «ruta» epigenética específica.

Durante el proceso de diferenciación, las células adquieren una especialización estricta (se convierten en neuronas, cardiomiocitos, etc.). Esto ocurre exclusivamente debido a que en los diferentes tipos de células se activan distintos conjuntos de genes. En una célula ya diferenciada se expresan únicamente aquellas regiones del ADN necesarias para llevar a cabo sus funciones específicas. El resto se inhibe mediante los mecanismos principales de la epigenética: la metilación de nucleótidos del ADN y la desacetilación de histonas.

Importancia clínica de las alteraciones epigenéticas

Las fallas en la regulación epigenética conducen al desarrollo de patologías graves:

• Síndrome ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y anomalías faciales). Se produce debido a una mutación en el gen DNMT3B. Este gen codifica la ADN metiltransferasa y, cuando presenta un defecto, el proceso de metilación se altera drásticamente.
• Síndrome de Rett. Una enfermedad neuropsiquiátrica que se presenta casi exclusivamente en niñas. Está relacionada con una mutación en el gen MeCP2 en el cromosoma X. Debido a un defecto en la proteína de unión, se altera el mantenimiento del estado normal de la heterocromatina.
• Enfermedades por impronta. La manifestación de la enfermedad depende de quién haya heredado el cromosoma mutado. Si se producen alteraciones en el cromosoma paterno, se desarrolla el síndrome de Prader-Willi (obesidad, estrabismo, hipotonía muscular, retraso en el desarrollo). Si, por el contrario, las alteraciones afectan a los mismos genes en el cromosoma materno, surge el síndrome de Angelman (retraso mental más pronunciado, trastornos del sueño, movimientos caóticos).

Edición de ARN: síntesis de apolipoproteína B

Un ejemplo interesante de la formación de diferentes proteínas a partir de un solo gen es la síntesis de la apolipoproteína B. En el organismo existen dos formas de esta proteína. La forma hepática es una proteína grande con una masa de 512 kDa (4536 aminoácidos), sintetizada en el hígado para el transporte de lípidos en la sangre. La forma intestinal cumple una función relacionada, pero es significativamente más corta (250 kDa, 2152 aminoácidos).

El mecanismo de acortamiento consiste en lo siguiente. La enzima desaminasa intestinal actúa sobre el ARNm maduro, convirtiendo la base nitrogenada citosina (C) en uracilo (U) en el codón 2152. Como resultado, el codón CAA (que codifica la glutamina) se transforma en el codón de parada UAA. Se produce una terminación prematura de la traducción y se forma una proteína acortada con una función diferente.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Estructura y clasificación de los dominios de unión al ADN de los factores de transcripción
• Enzimas de modificación epigenética: metiltransferasas y desacetilasas
• Mecanismos de corte y empalme alternativo (splicing) y espliceosomas
• Patogenia detallada del síndrome ICF y el papel molecular del gen DNMT3B
• Impronta genómica: bases moleculares de la inactivación selectiva de alelos

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