Reordenamientos genéticos: papel de las translocaciones cromosómicas
Un mecanismo fundamental en el desarrollo de muchos linfomas es el desplazamiento (translocación) de regiones cromosómicas que contienen protooncogenes hacia zonas de transcripción activa. En los linfocitos, estas zonas son los loci de los genes de inmunoglobulinas (en células B) o de los receptores de células T (en células T).
Translocaciones clave en los linfomas de células B:
- Linfoma de Burkitt: el protooncogen c-myc del cromosoma 8 se transloca al cromosoma 14, directamente junto al gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH). Con menor frecuencia, c-myc puede desplazarse al cromosoma 2 (al locus IGK, que codifica la cadena κ) o al cromosoma 22 (al locus IGL, cadena λ). Si a esta mutación se le suma la translocación del gen bcl-2, la malignidad del tumor aumenta drásticamente.
- Linfoma folicular de células B: el protooncogen bcl-2 del cromosoma 18 se traslada al gen IGH en el cromosoma 14.
De este modo, el crecimiento tumoral está directamente relacionado con los mecanismos naturales de activación linfocitaria, en los cuales se produce la recombinación de los genes de los receptores de reconocimiento de antígenos.
Desencadenantes virales y cofactores
Los virus suelen aprovechar la inestabilidad natural del genoma de los linfocitos; sin embargo, para el desarrollo de un tumor, la presencia de un solo virus no es suficiente, ya que se requiere sinergia con factores ambientales adicionales (cofactores), los cuales a menudo tienen una distribución endémica.
- Virus de Epstein-Barr (VEB): es capaz de causar tanto procesos benignos (mononucleosis infecciosa) como malignos (linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo). En la mononucleosis, el virus estimula los genes de la mitosis sin que se produzcan reordenamientos cromosómicos. El linfoma de Burkitt surge únicamente si, sobre el fondo de la infección por VEB, se produce la translocación del protooncogen c-myc.
- Virus HTLV-1: un retrovirus linfotrópico con afinidad por los linfocitos T CD4+. A diferencia del VIH, no destruye, sino que transforma los linfocitos infectados, lo que conduce a la leucemia/linfoma de células T del adulto (común en las islas del sur de Japón, donde se encuentran los cofactores necesarios).
Linfomas de células T y ataxia-telangiectasia
En un organismo sano, las células B sufren transformación maligna con mucha más frecuencia que los linfocitos T. Sin embargo, la situación se invierte en casos de inmunodepresión profunda (debido a quimioterapia, radioterapia o inmunodeficiencias primarias).
Un claro ejemplo es la ataxia-telangiectasia. En esta enfermedad hereditaria, la inestabilidad cromosómica se combina con la inmunodeficiencia, lo que a menudo conduce a la leucemia de células T. La patogenia no está relacionada con virus: el gen TCL1 (análogo de bcl-2 en el cromosoma 14) se desplaza hacia regiones de los genes del receptor de células T. Con mayor frecuencia, el blanco es el locus TCRA (14q11), que codifica las cadenas $\alpha/\delta$ del receptor; con menos frecuencia, el locus TCRB (7q35).
Funcionalidad de las células tumorales y paradoja de la inmunodeficiencia
Los linfocitos maduros transformados conservan sus funciones básicas, receptores y capacidad de migración, pero pierden por completo la sensibilidad a las señales reguladoras del organismo.
Este fenómeno se ha estudiado a fondo en el mieloma múltiple (un tumor de células plasmáticas). Las células malignizadas continúan secretando activamente anticuerpos de una sola especificidad aleatoria. En el suero sanguíneo se forma un pico homogéneo: el componente M (prueba del origen monoclonal del tumor).
A pesar del exceso de anticuerpos, el paciente desarrolla una inmunodeficiencia grave. Las razones son dos:
- Los anticuerpos tumorales son monoclonales y no pueden proporcionar protección contra la diversidad de infecciones reales.
- El organismo intenta detener la síntesis descontrolada de anticuerpos y pone en marcha mecanismos reguladores supresores. El tumor ignora estas señales, pero los linfocitos normales (sanos) son inhibidos eficazmente.
Para recordar las translocaciones: «Burkitt es 8/14 (c-myc), y el Folicular es 18/14 (bcl-2)». El cromosoma 14 (gen IGH) es el objetivo común para ambos linfomas B.
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué se diferencia la mononucleosis infecciosa del linfoma de Burkitt si ambos están relacionados con el VEB?
La mononucleosis es una proliferación reversible en la cual el virus activa la mitosis, pero no hay reordenamientos cromosómicos. El linfoma de Burkitt se desarrolla solo cuando a la infección viral se le suma la translocación irreversible del gen c-myc al locus de las inmunoglobulinas.
¿Cómo confirmar la monoclonalidad de un tumor si este no secreta anticuerpos (componente M)?
Se realiza un análisis genético del reordenamiento de los genes de los receptores BCR o TCR. En todas las células de un mismo clon tumoral, el patrón de reordenamiento será absolutamente idéntico, pero a la vez único para este paciente en particular.
¿Son capaces los linfocitos T citotóxicos tumorales (CD8+) de destruir las células diana?
Técnicamente conservan este potencial funcional, pero en la práctica es casi imposible comprobarlo in vivo, ya que la especificidad de sus receptores de células T (TCR) es desconocida y aleatoria.
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