Síntesis y regulación a nivel transcripcional
Las metaloproteinasas de matriz pertenecen a la clase de enzimas inducibles. Esto significa que, en condiciones normales, su concentración en los tejidos se mantiene en un nivel muy bajo, y su síntesis a gran escala se desencadena únicamente en respuesta a determinados estímulos.
El proceso de formación de las MMP está estrictamente controlado en la etapa de transcripción. Las principales moléculas reguladoras capaces de activar o modular la lectura de los genes de las metaloproteinasas son:
- Citoquinas (por ejemplo, interleucina-1, IL-1);
- Hormonas sexuales (estrógenos, progesterona);
- Factores de crecimiento (factor de crecimiento epidérmico EGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF);
- Prostaglandinas.
Además de las señales químicas, los procesos de fagocitosis y la exposición de las células al estrés mecánico pueden actuar como estimuladores de la expresión génica de las MMP.
Mecanismos de activación e inhibición
En la matriz extracelular siempre hay una pequeña reserva de metaloproteinasas, pero se encuentran en forma inactiva (como zimógenos).
La activación de las enzimas se produce de manera postraduccional mediante proteólisis parcial. Para que la enzima comience a funcionar, debe desprenderse de ella un fragmento inhibidor. Este proceso es catalizado por activadores: plasmina, urocinasa y otras proteasas. Además, la familia de las MMP se caracteriza por la autoactivación, una situación en la que moléculas de metaloproteinasas ya activadas escinden y activan a sus congéneres inactivos.
La inhibición de la actividad es llevada a cabo por pequeñas proteínas específicas: los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz (TIMP).
- Poseen una alta especificidad precisamente hacia las MMP.
- Forman complejos estables con la mayoría de los representantes de esta familia de enzimas.
- Son capaces de unirse tanto a la forma activa como a la inactiva de la metaloproteinasa, bloqueando eficazmente su función.
A su vez, los propios inhibidores TIMP pueden ser degradados durante la proteólisis. La escisión de los inhibidores es realizada por enzimas como la tripsina, quimotripsina, estromelisin-3 y elastasa de neutrófilos, lo que conduce a la liberación y a un aumento drástico de la actividad de las MMP en el foco.
Ejemplo de la acción de las MMP: Colagenasa
Un representante típico de la familia de las metaloproteinasas de matriz es la colagenasa.
Mecanismo de reacción: La colagenasa escinde de forma específica enlaces peptídicos directamente dentro de la región helicoidal estable de la molécula de colágeno. La ruptura suele ocurrir entre los aminoácidos glicina y leucina, o glicina e isoleucina.
Resultado de la acción: La larga molécula de colágeno se divide en dos fragmentos que representan aproximadamente 3/4 y 1/4 de su longitud inicial. Tras este corte, dichos fragmentos pierden irreversiblemente su estructura helicoidal compacta. La cadena proteica desplegada se vuelve vulnerable y accesible a la hidrólisis por parte de otras proteasas menos específicas —las gelatinasas y diversas peptidasas—.
En un tejido sano, la colagenasa apenas muestra actividad por tres razones:
- Síntesis en forma de zimógeno: la enzima es secretada por las células como un precursor inactivo: la procolagenasa.
- Presencia de inhibidores tisulares: las proteínas TIMP se unen rápidamente a cualquier molécula activada por 1azar.
- Compartimentalización: la enzima no se libera de forma caótica, sino de manera estricta y localizada solo cuando existe una necesidad justificada (por ejemplo, para el remodelado tisular o en un foco inflamatorio).
Papel fisiológico y patológico
El equilibrio entre la síntesis de MMP, sus activadores e inhibidores es de importancia crítica para el organismo.
En condiciones normales, las metaloproteinasas aseguran:
- Los procesos de desarrollo embrionario (donde se requiere una remodelación tisular constante);
- La formación de una respuesta inmune adecuada.
En la patología, cuando se observa una actividad excesiva e incontrolada de las MMP, estas actúan como factores destructivos:
- Provocan alteraciones en la permeabilidad y la destrucción de la barrera hematoencefálica;
- Causan una destrucción grave del cartílago articular, lo cual constituye un eslabón clave en la patogenia de la artritis reumatoide y la osteoartritis;
- Participan en el desarrollo de diversas enfermedades cardiovasculares al remodelar la pared vascular y los tejidos miocárdicos.
Para recordar las enzimas que degradan a los inhibidores TIMP, utilice la frase correspondiente o recuerde: Tripsina, Quimotripsina, Estromelisina-3, Elastasa de neutrófilos.
Preguntas de clases y exámenes
¿Cuáles son las principales causas de la baja actividad de la colagenasa en los tejidos sanos?
La enzima se sintetiza como procolagenasa inactiva, está estrictamente controlada por inhibidores específicos TIMP y se secreta rigurosamente en localizaciones determinadas (compartimentalización) solo cuando es necesario.
¿Cómo se activan los precursores inactivos de las MMP?
La activación se produce mediante proteólisis parcial bajo la acción de enzimas como la plasmina o la urocinasa. También es posible la autoactivación, en la cual unas moléculas de MMP activan a otras.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismo de activación de la procolagenasa mediante proteólisis parcial
- El papel de las citoquinas (IL-1) y los factores de crecimiento (EGF, PDGF) en la regulación de los genes de las MMP
- Interacción de los TIMP con las formas activas e inactivas de las metaloproteinasas
- Patogenia de la destrucción de la barrera hematoencefálica por la acción de las MMP
- Participación de las MMP en el desarrollo de la artritis reumatoide y la osteoartritis
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