Síntesis de insulina y su mecanismo de acción
La insulina es una hormona de las células β pancreáticas cuya secreción se activa en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre. En el gránulo secretor, la insulina se almacena junto con el péptido C, lo cual se utiliza en el diagnóstico diferencial de los tipos de diabetes.
El mecanismo de secreción incluye varias etapas sucesivas:
- cuando la glucemia plasmática supera los 5,5 mmol/l, se activa el transportador GLUT-2 y la glucosa ingresa a la célula β;
- se cierran los canales de potasio dependientes de ATP, acumulándose el potasio dentro de la célula;
- se produce la despolarización de la membrana y se abren los canales de calcio dependientes de voltaje;
- losiones Ca²⁺ desencadenan la exocitosis de los gránulos que contienen insulina y péptido C.
Al unirse a su receptor tirosin-cinasa en las células musculares y adiposas, la insulina desencadena la traslocación de GLUT-4 desde el depósito intracelular hasta la membrana, lo que facilita la captación de glucosa por los tejidos.
Patogénesis de la DM tipo 1 y tipo 2
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria con destrucción de las células β, que se desarrolla predominantemente en pacientes jóvenes, a menudo tras una infección viral. Se caracteriza por un déficit absoluto de insulina.
La diabetes mellitus tipo 2 está relacionada con la insulinorresistencia tisular y una insuficiencia relativa de insulina. La hiperinsulinemia provoca una disminución en la expresión de los receptores de insulina y de GLUT-4. La obesidad contribuye de manera significativa: los adipocitos hipertrofiados sufren hipoxia y secretan citocinas proinflamatorias —TNF-α e interleucina-6— que alteran la vía de señalización del receptor de insulina.
La tríada clínica en ambos tipos comprende: poliuria (diuresis osmótica debida a glucosuria), polidipsia y polifagia, en el contexto de una hiperglucemia persistente.
Complicaciones agudas
La cetoacidosis diabética se desarrolla con mayor frecuencia en la DM tipo 1. El déficit de insulina desinhibe la lipólisis, produciéndose un exceso de ácidos grasos libres a partir de los cuales se sintetizan cuerpos cetónicos en el hígado. Su acumulación provoca acidosis metabólica. El tratamiento incluye:
- administración intravenosa de insulina para inhibir la lipólisis;
- rehidratación con solución salina fisiológica de cloruro de sodio;
- control obligatorio del nivel de potasio: durante la insulinoterapia, el potasio pasa a las células, lo que puede provocar una hipocalemia potencialmente mortal.
El síndrome hiperosmolar es característico de la DM tipo 2: la hiperglucemia marcada retiene agua en el lecho vascular, desarrollándose deshidratación tisular y riesgo de edema cerebral. El tratamiento consiste en la administración intravenosa de insulina y rehidratación.
Complicaciones crónicas
Las macroangiopatías son causadas por la aterosclerosis acelerada de los grandes vasos: cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, AIT, aterosclerosis de las arterias de las extremidades inferiores con riesgo de gangrena.
Las microangiopatías afectan a los vasos de pequeño calibre:
- Nefropatía diabética: lesión de la arteriola aferente glomerular, pérdida de nefronas, albuminuria, progresión hacia insuficiencia renal crónica;
- Retinopatía diabética: afectación de las arterias retinianas, hemorragias, riesgo de ceguera;
- Neuropatía diabética: se afectan los *vasa nervorum* de los nervios periféricos, se desarrolla pérdida de sensibilidad y se configura el síndrome de pie diabético.
Diagnóstico
El diagnóstico se establece según los valores de glucosa en plasma venoso:
- glucemia en ayunas ≥ 7,0 mmol/l en dos determinaciones;
- glucemia al azar ≥ 11,1 mmol/l en presencia de síntomas;
- con valores de 5,6–6,9 mmol/l está indicado el test de tolerancia oral a la glucosa; a las 2 horas, un valor ≥ 11,1 mmol/l confirma la diabetes;
- hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 6,5 % — criterio diagnóstico y parámetro integral de control metabólico en los últimos 3 meses.
Al establecer el diagnóstico son obligatorios: evaluación del VFG, fondo de ojo, ECG, exploración de los pies y perfil lipídico.
Tratamiento de la DM tipo 1 y grupo de fármacos hipoglucemiantes
La DM tipo 1 se trata exclusivamente con insulinoterapia (combinación de insulina basal y en bolo); constituye una terapia de sustitución patogénica.
En la DM tipo 2 se utilizan:
- Metformina — fármaco de primera línea; inhibe el complejo mitocondrial I, activa la AMPK, reduce la gluconeogénesis hepática, aumenta la expresión de GLUT-4 y la sensibilidad tisular a la insulina;
- Inhibidores de SGLT2 (gliflozinas) — bloquean la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales; efecto secundario: infecciones urogenitales;
- Agonistas de los receptores de GLP-1 — estimulan la secreción de insulina por las células β e inhiben la secreción de glucagón por las células α;
- Inhibidores de DPP-4 (gliptinas) — aumentan la concentración de incretinas endógenas;
- Derivados de sulfonilurea — bloquean los canales de K⁺ de las células β, potenciando la secreción de insulina;
- Tiazolidindionas (glitazonas) — agonistas de PPAR-γ, aumentan la expresión de GLUT-4;
- Inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa) — reducen la absorción de carbohidratos en el intestino.
Táctica terapéutica en la DM tipo 2
El objetivo de HbA1c se personaliza: para pacientes jóvenes sin complicaciones, menos del 6,5 %; ante complicaciones graves, menos del 8,0 %; en pacientes con patología terminal, la prioridad es evitar la hipoglucemia.
El régimen de inicio depende de cuán elevado esté el valor de HbA1c respecto al objetivo:
- superación menor al 1,0 % — monoterapia con metformina;
- superación de 1,0–2,5 % — combinación de dos fármacos (metformina + iSGLT2 u otro);
- superación ≥ 2,5 % — combinación triple o inicio precoz de insulina.
Es obligatorio el automonitoreo glucémico: 1–2 veces por semana sin insulinoterapia y 3–4 veces al día cuando se utiliza insulina. Se controlan la PA, el perfil lipídico y el estado de los pies y del fondo de ojo. En pacientes con IMC ≥ 35 kg/m² y fracaso del tratamiento farmacológico se valora la cirugía bariátrica (metabólica), la cual logra la remisión en una proporción significativa de pacientes.
Puntos clave
- La insulina es secretada por las células β en respuesta a la hiperglucemia a través de una cascada: GLUT-2 → cierre de canales de K⁺ → despolarización → entrada de Ca²⁺ → exocitosis.
- DM tipo 1: destrucción autoinmunitaria de células β con déficit absoluto de insulina; DM tipo 2: insulinorresistencia en el contexto de obesidad e inflamación crónica.
- La cetoacidosis requiere insulina, rehidratación con NaCl y estricto control del potasio; el síndrome hiperosmolar es peligroso por el edema cerebral.
- Complicaciones crónicas: macro y microangiopatías (cardiopatía isquémica, nefropatía, retinopatía, neuropatía).
- Criterios diagnósticos: glucemia en ayunas ≥ 7,0 mmol/l, al azar ≥ 11,1 mmol/l, HbA1c ≥ 6,5 %.
- Metformina: fármaco de primera línea en la DM tipo 2; la elección de los siguientes fármacos depende del grado de exceso sobre la HbA1c objetivo.
- El objetivo de HbA1c es individualizado: más estricto en jóvenes sin complicaciones, más flexible en ancianos y pacientes graves.
- La cirugía bariátrica es eficaz en pacientes con IMC ≥ 35 kg/m² cuando el tratamiento farmacológico fracasa.