Citocromo P450 (CYP): isoformas, inductores, inhibidores y interacciones clínicas

1. Información general

• Los citocromos P450 son una superfamilia de monoxigenasas que contienen hemo; en total, hay ~57 isoformas en humanos.
• Las familias CYP1, CYP2 y CYP3 tienen la mayor importancia en la biotransformación de xenobióticos.
• Fases del metabolismo: fase I (oxidación/reducción/hidrólisis, a menudo CYP) → fase II (conjugación: glucuronidación, sulfatación, acetilación, glutatión).
• El polimorfismo genético determina las diferencias individuales.
• Las interacciones mediadas por el CYP son una de las principales causas de errores de medicación y reacciones adversas.

2. Isoformas clave

CYP3A4/3A5

• Metaboliza ~50 % de los fármacos.
• Localización: hígado + intestino (eliminación presistémica significativa).
• Sustratos: estatinas (atorvastatina, simvastatina), bloqueadores de los canales de Ca²⁺, inhibidores de la proteasa, macrólidos, azoles, tacrolimus/ciclosporina, alprazolam, midazolam, sildenafilo, quinidina, amiodarona.
• Inhibidores: claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, zumo de pomelo, cobicistat.
• Inductores: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan, efavirenz, glucocorticoides (en menor medida).

CYP2D6

• ~25 % de los fármacos; no es inducible.
• Alto grado de polimorfismo: ultrahrápidos (1–10 % de europeos, 30 % de etíopes), rápidos (normales), intermedios, lentos (5–10 % de europeos).
• Sustratos: β-bloqueantes (metoprolol, propanolol), antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona), codeína/tramadol (¡profármacos!), tamoxifeno (profármaco), dextrometorfano.
• Inhibidores: paroxetina, fluoxetina, bupropión, quinidina, terbinafina.

CYP2C9

• Sustratos: warfarina (isómero S), fenitoína, AINE (ibuprofeno, celecoxib, diclofenaco), losartán, glimepirida, glipizida.
• Inhibidores: fluconazol, amiodarona, trimetoprima/sulfametoxazol, miconazol.
• Inductores: rifampicina, carbamazepina.
• Polimorfismos *2, *3 → metabolizadores lentos → ↑ riesgo de hemorragia con dosis estándar de warfarina.

CYP2C19

• Sustratos: clopidogrel (¡profármaco!), IBP (omeprazol, esomeprazol), diazepam, fenitoína, citalopram, escitalopram, voriconazol.
• Inhibidores: omeprazol, esomeprazol, fluconazol, fluoxetina.
• Inductores: rifampicina.
• Polimorfismos: metabolizadores lentos (15–20 % de asiáticos, 3–5 % de europeos): el clopidogrel no es eficaz; ↓ de la activación a tiol.

CYP1A2

• Sustratos: cafeína, teofilina, clozapina, olanzapina, duloxetina, tizanidina, melatonina.
• Inhibidores: ciprofloxacino, fluvoxamina, anticonceptivos orales, cimetidina.
• Inductores: tabaquismo (hidrocarburos aromáticos policíclicos), omeprazol, carbamazepina, verduras crucíferas.
• Fumadores: las dosis de clozapina y olanzapina son un 50 % más altas; al dejar de fumar, existe riesgo de toxicidad.

CYP2E1

• Sustratos: paracetamol (conversión al NAPQI hepatotóxico), etanol, isoniazida, anestésicos inhalatorios (halotano).
• Inductores: consumo crónico de etanol, isoniazida, obstrucción biliar.
• Explica la hepatotoxicidad del paracetamol en alcohólicos crónicos.

CYP2B6

• Sustratos: efavirenz, bupropión, metadona, ketamina, ciclofosfamida.
• Los polimorfismos afectan la eficacia de la terapia antirretroviral (TAR).

3. Interacciones clínicamente significativas

4. Zumo de pomelo

• Las furanocumarinas del pomelo son inhibidores irreversibles del CYP3A4 intestinal (efecto de 24–72 h).
• Aumentan la biodisponibilidad de simvastatina, atorvastatina, amlodipino, tacrolimus, ciclosporina, sildenafilo, buspirona, amiodarona.
• Su consumo simultáneo está contraindicado durante el tratamiento con sustratos de estrecho margen terapéutico del CYP3A4.

5. Profármacos y metabolismo

• Codeína → morfina (CYP2D6).
• Tramadol → O-desmetiltramadol (CYP2D6).
• Clopidogrel → tiol activo (CYP2C19 + 3A4).
• Tamoxifeno → endoxifeno (CYP2D6).
• Ciclofosfamida → metabolitos alquilantes (CYP2B6, 3A4).
• Losartán → EXP3174 (CYP2C9).
• Nota: en metabolizadores lentos los profármacos son ineficaces, en ultrarrápidos — toxicidad.

6. Farmacogenética

• CYP2D6: > 100 variantes; clasificación en PM (lentos), IM (intermedios), EM (extensivos/normales), UM (ultrarrápidos).
• CYP2C19: *2, *3 — lentos; *17 — ultrarrápidos (↓ eficacia de IBP).
• CYP2C9: *2, *3 — reducen la actividad → dosis de warfarina más bajas.
• VKORC1 — diana de la warfarina, contribución a la variabilidad de la dosis.
• Pruebas según CPIC y recomendaciones de la FDA (tablas farmacogenéticas en PharmGKB).

7. Inhibidores del CYP — clasificación

• Fuertes (↑ AUC ≥ 5×): claritromicina, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, cobicistat, pomelo.
• Moderados (AUC ↑ 2–5×): eritromicina, fluconazol, diltiazem, verapamilo.
• Débiles (AUC ↑ 1,25–2×): cimetidina, ciprofloxacino.
• Basados en el mecanismo (necrotic/suicide) — inactivación irreversible (claritromicina, pomelo, ritonavir).

8. Inductores del CYP

• Fuertes (↓ AUC ≥ 80 %): rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan, enzalutamida.
• Moderados: efavirenz, modafinilo, bosentán, barbitúricos.
• La inducción es un efecto lento (7–14 días), requiere acumulación de la enzima.
• Tras la retirada del inductor — «caída» de los niveles del sustrato en 2–4 semanas.

9. Situaciones especiales

• Embarazo: ↑ CYP3A4, 2D6 → pueden requerirse ajustes de dosis (fenitoína, labetalol).
• Niños: maduración de las isoformas del CYP durante el primer año; las dosis por kg no son equivalentes a las de los adultos.
• Ancianos: reducción del flujo sanguíneo hepático y de la actividad de ciertos CYP → ↓ dosis iniciales.
• Insuficiencia hepática: reducción de CYP, ajuste según Child-Pugh.
• Estados críticos: variabilidad del CYP, la inflamación suprime el CYP3A4.

10. Guías clínicas

• Verificación de interacciones medicamentosas a través de bases de datos (UpToDate Lexicomp, Medscape, Drugs.com, farmacéuticos clínicos).
• Minimización de la polifarmacia.
• Pruebas farmacogenéticas en tratamiento crónico con fármacos de estrecho margen terapéutico (warfarina, clopidogrel, ADT, antiepilépticos).
• Educación del paciente para evitar el pomelo y la hierba de San Juan.

11. FAQ

¿Por qué la codeína está contraindicada en niños < 12 años?
CYP2D6 variable; en metabolizadores ultrarrápidos — conversión rápida a morfina con riesgo de depresión respiratoria. Advertencia de recuadro negro (black-box warning) de la FDA desde 2013.

¿Cómo comprobar las interacciones?
Bases de datos: UpToDate Lexicomp, Drugs.com, Medscape. En Rusia — Vidal, GRLS. Consulta con un farmacólogo clínico en esquemas complejos.

¿Qué IBP es mejor combinar con clopidogrel?
El pantoprazol y el rabeprazol inhiben menos el CYP2C19. Omeprazol, esomeprazol — ↓ del efecto del clopidogrel (lo más clínicamente significativo).

¿Se pueden prescribir dosis habituales de clozapina a fumadores?
No; fumar induce el CYP1A2 → las dosis de clozapina y olanzapina son un 30–50 % más altas que en no fumadores. Al dejar de fumar — ajuste de dosis a la baja.

¿Por qué la rifampicina es peligrosa en combinaciones?
Potente inductor del CYP3A4, 2C9, 2C19, 1A2 + P-gp → ↓ de los niveles de muchos medicamentos (warfarina, anticonceptivos, antirretrovirales, tacrolimus). Siempre comprobar las interacciones al prescribir.

Véase también: Farmacocinética · Anticoagulantes · Antidepresivos · Antibióticos · Catálogo de farmacología