Glucólisis: definición, reacciones, enzimas y regulación

1. Localización y esquema general

• Ocurre en el citosol de todas las células.
• Entrada: glucosa (6C) + 2 ATP + 2 NAD⁺ + 4 ADP + 2 Pi.
• Salida: 2 piruvato (3C) + 2 ATP (neto) + 2 NADH + 2 H⁺ + 2 H₂O.
• Fases: preparatoria (1–5, consume 2 ATP) y de beneficios u oxidativa (6–10, produce 4 ATP).
• La glucosa ingresa a través de los transportadores GLUT (1–5): GLUT2 en hígado y células β (independiente de insulina), GLUT4 en músculo y tejido adiposo (dependiente de insulina).

2. 10 reacciones de la glucólisis

3. Enzimas reguladoras clave

Hexoquinasa / glucoquinasa

• HK: en todos los tejidos; alta afinidad (Km ~0,1 mmol/L), inhibida por G6P.
• Glucoquinasa (HK IV): hígado, células β: baja afinidad (Km ~10 mmol/L), NO inhibida por G6P, inducida por insulina.
• Significado: ante concentraciones altas de glucosa, el hígado y las células β aumentan la captación (control de la glucemia).

PFK-1 (fosfofructoquinasa-1)

• Principal punto regulador de la glucólisis.
• Activadores: AMP, Fru-2,6-BP (potente, respuesta a la insulina), ↓ ATP.
• Inhibidores: ATP, citrato, ↓ pH (acidosis láctica).
• Fructosa-2,6-bisfosfato sintetizada por la PFK-2 (doble función PFK-2/F-2,6-bifosfatasa): en el hígado ↑ con ↑ insulina, ↓ con glucagón (fosforilación por la PKA).

Piruvato quinasa

• Isoformas L (hígado/riñones), M1 (músculos/cerebro), M2 (proliferación/tumores).
• Activada por F-1,6-BP (conexión directa «feed-forward»).
• Forma L: inactivada por fosforilación (PKA, glucagón → ↓ glucólisis hepática).
• El déficit causa anemia hemolítica autosómica recesiva.

4. Balance energético

• Consumidos: 2 ATP (reacciones 1 y 3).
• Producidos: 4 ATP (2 × reacciones 7 y 10, fosforilación a nivel de sustrato).
• Neto: +2 ATP + 2 NADH + 2 piruvato.
• Si el NADH entra en la mitocondria a través del lanzadera de glicerol-fosfato — 2 FADH₂ → 3 ATP (total +5).
• Lanzadera malato-aspartato — 2 NADH en la matriz → 5 ATP (total +7).
• Procesamiento oxidativo aeróbico completo de 1 glucosa: 30–32 ATP.

5. Destino del piruvato

• Aeróbico: complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) → acetil-CoA + NADH + CO₂ → ciclo de Krebs.
• Anaeróbico: lactato deshidrogenasa (LDH) → lactato + NAD⁺ (regeneración de coenzimas).
• Gluconeogénesis: piruvato carboxilasa → oxaloacetato → fosfoenolpiruvato (en el hígado, corteza renal).
• Ciclo de la alanina: transaminación del piruvato → alanina (hígado → gluconeogénesis).
• Ciclo de Cori: músculos → lactato → hígado → gluconeogénesis → músculos.

6. Regulación hormonal

• Insulina: activa la glucólisis mediante ↑ FRU-2,6-BP, ↑ expresión de glucoquinasa y piruvato cinasa; desfosforila la PK.
• Glucagón/adrenalina: inhiben la glucólisis hepática mediante la fosforilación de la PK (forma L) y ↓ FRU-2,6-BP.
• En los músculos, la adrenalina activa la glucólisis (mediante AMP y Ca²⁺).
• Cortisol: estimula la gluconeogénesis, inhibe la glucólisis en los tejidos periféricos.

7. Glucólisis anaeróbica

• En caso de deficiencia de O₂ o mitocondrias: piruvato → lactato a través de la LDH.
• Importante en: eritrocitos (sin mitocondrias), músculo esquelético durante el ejercicio intenso, tumores (efecto Warburg), cerebro en hipoxia.
• Ciclo de Cori: lactato → hígado → glucosa → músculos; mantiene la función muscular a expensas del hígado.
• Acidosis láctica: ↑ lactato > 4 mmol/l en shock, sepsis, intoxicación por metformina.

8. Efecto Warburg

• Las células tumorales utilizan predominantemente la glucólisis aeróbica (hasta lactato) incluso con O₂ suficiente.
• Causa: obtención rápida de ATP, metabolitos intermediarios para la biosíntesis, adaptación a la hipoxia tumoral.
• Actores clave: HIF-1α, mTOR, PI3K/Akt, c-Myc.
• Utilizado clínicamente en diagnóstico por PET (la ¹⁸F-FDG se acumula en el tumor).

9. Trastornos congénitos

• Deficiencia de piruvato cinasa: anemia hemolítica (los eritrocitos no pueden generar ATP sin mitocondrias).
• Deficiencia de glucoquinasa: MODY 2 (forma leve de diabetes mellitus, «hiperglucemia en ayunas benigna»).
• Deficiencia de aldolasa A: anemia hemolítica + miopatía.
• Deficiencia de fosfoglicerato cinasa: ligada al cromosoma X; miopatía + síntomas en el SNC.
• Deficiencia de GAP deshidrogenasa: muy rara.

10. Inhibidores de la glucólisis

• Yodoacetato: inhibidor de la GAP deshidrogenasa (alakila irreversiblemente el grupo SH).
• Arsénico (arseniato): desacopla el paso de 1,3-BPG → 3-PG, bloquea la formación de ATP en el paso 7.
• Fluoruro: inhibidor de la enolasa; utilizado en tubos con NaF para estabilizar la glucosa en sangre.
• 2-desoxiglucosa: análogo de la glucosa, no se metaboliza → bloquea la hexoquinasa (en estudio en oncología).

11. Conexión con otras vías

• Vía de las pentosas fosfato: ramificación a partir de G6P, proporciona NADPH y ribosa-5-fosfato.
• Glucogenólisis → G1P → G6P → glucólisis.
• Gluconeogénesis: vía inversa (salta los pasos irreversibles mediante enzimas específicas).
• La fructosa entra en la glucólisis a través de DHAP y GAP (en el hígado a través de la fructoquinasa y la aldolasa B; el déficit de esta última causa intolerancia hereditaria a la fructosa).
• Galactosa: a través de la vía de Leloir → glucosa-1-fosfato → G6P.

12. FAQ

¿Por qué los eritrocitos utilizan solo la glucólisis?
Los eritrocitos maduros carecen de mitocondrias → la fosforilación oxidativa es imposible. Toda la energía proviene de 2 ATP por molécula de glucosa a través de la glucólisis + lactato.

¿Qué es el 2,3-BPG shunt en los eritrocitos?
Una ramificación a partir del 1,3-BPG mediada por la bisfosfoglicerato mutasa → 2,3-BPG (regulador de la afinidad de la Hb por el O₂, desplazamiento de la curva de disociación). A costa de perder 1 ATP (evita la reacción 7).

¿Por qué la intoxicación alcohólica provoca hipoglucemia?
El metabolismo del etanol requiere NAD⁺ → se acumula NADH en el hígado → desplazamiento del equilibrio: piruvato → lactato, oxaloacetato → malato. Esto bloquea la gluconeogénesis durante el ayuno prolongado con alcohol.

¿Cómo actúa la metformina?
Inhibe el complejo I de la cadena respiratoria → ↓ ATP → ↑ AMP → activación de la AMPK → ↓ gluconeogénesis, ↑ glucólisis, ↑ sensibilidad a la insulina. El riesgo secundario es la acidosis láctica en la ERC.

¿Por qué en la diabetes la glucólisis está disminuida en los tejidos periféricos pero aumentada en el hígado de forma aparentemente paradójica?
En los tejidos dependientes de insulina (músculo, tejido adiposo) no hay GLUT4 en la membrana → no hay entrada de glucosa → la glucólisis disminuye (↓). En el hígado (GLUT2 es independiente de la insulina), la glucosa entra libremente, pero sin insulina disminuye la F-2,6-BP (↓ F-2,6-BP) → la PFK-1 disminuye (↓ PFK-1) → gluconeogénesis activa → hiperglucemia.

Véase también: Ciclo de Krebs · Β-oxidación · Gluconeogénesis · Diabetes mellitus · Catálogo de bioquímica