Von der Norm zur Pathologie
Protoonkogene stellen natürliche Strukturelemente des Genoms dar. In einem gesunden Organismus steuern sie streng den Zellzyklus und sind für Proliferation und Differenzierung verantwortlich. In reifen Geweben befinden sich diese Gene überwiegend in einem inaktiven Zustand. Ihre physiologische Aktivierung erfolgt nur unter spezifischen Bedingungen: während der Embryogenese oder in Herden der reparativen Regeneration, wenn Gewebe wiederhergestellt werden müssen.
Unter dem Einfluss exogener (chemischer, physikalischer, biologischer) oder endogener Karzinogene kommt es jedoch zu einer primären Schädigung der DNA einer somatischen Zelle. Wenn dieser Prozess mit einer Störung in den Reparatursystemen einhergeht, fixieren sich Mutationen im Genom. Infolgedessen transformiert sich das normale Protoonkogen in ein zelluläres Onkogen — den Hauptpromotor des Tumorwachstums.
Mechanismen der Protoonkogen-Aktivierung
Damit eine Zelle beginnt, sich unkontrolliert zu teilen, muss das Protoonkogen aktiviert werden. Dieser Prozess wird auf mehreren Wegen realisiert:
- Punktmutationen: lokale strukturelle Veränderungen in der DNA-Sequenz.
- Amplifikation: mehrfache Erhöhung der Kopienzahl eines bestimmten Gens. In den Zellen können sogar zusätzliche kleine Chromosomen auftreten. Ein klassisches Beispiel ist die Amplifikation von c-neu beim Mammakarzinom oder N-myc beim Neuroblastom.
- Translokation: Verschiebung eines Chromosomenabschnitts mit dem Protoonkogen in die aktive Zone, näher an starke Enhancer (Transkriptionsverstärker).
- Insertionsaktivierung: ein viraler Mechanismus. Retroviren (RNA-Viren) integrieren in das Genom der Wirtszelle und modulieren durch ihre eigenen Gene die Aktivität benachbarter zellulärer Protoonkogene.
- Epigenetische Störungen: Veränderung der Genexpression ohne Schädigung der DNA selbst (z. B. Gen-Demethylierung oder Histon-Acetylierung).
Klassifikation und Funktionen von Onkoproteinen
Aktivierte zelluläre Onkogene kodieren die Synthese spezifischer Moleküle — Onkoproteine. Ihre Hauptaufgabe in der Tumorzelle ist die kontinuierliche Übertragung mitogener Signale von der Zellmembran zum Kern. In ihrer Struktur und Funktion sind sie homolog zu normalen Elementen der Signalwege:
- Analoga von Wachstumsfaktoren: zum Beispiel c-sis.
- Analoga von Wachstumsfaktorrezeptoren: c-erb-B, c-fms.
- Proteine mit Tyrosinkinaseaktivität: c-abl, c-src.
- Analoga niedermolekularer G-Proteine: c-ras. Sie interagieren mit GTP und beeinflussen das Adenylatzyklasesystem.
- Proteine mit Serin-Threonin-Kinase-Aktivität: c-raf, assoziiert mit Proteinkinase C.
- Nukleäre Transkriptionsfaktoren: c-myc, c-fos, c-jun. Sie lokalisieren sich direkt im Zellkern und wirken unmittelbar auf die DNA ein.
- Mitochondriale Proteine: die c-bcl-2-Familie, die die zelluläre Apoptose reguliert (blockiert).
Rolle chromosomaler Translokationen
Translokationen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung bestimmter Hämoblastosen, da sie das Protoonkogen unter die Kontrolle starker zellulärer Stimulatoren stellen.
- Burkitt-Lymphom: Es kommt zu einer reziproken Translokation zwischen dem 8. und 14. Chromosom. Das Protoonkogen c-myc wird in die Region der Immunglobulin-Schwerketten-Gene verlagert. Aktive Immunglobulingene beginnen als Enhancer zu wirken und verursachen eine Überexpression von c-myc.
- Chronische myeloische Leukämie (CML): Es bildet sich das sogenannte Philadelphia-Chromosom. Ein Abschnitt des 9. Chromosoms mit dem c-abl-Gen wird auf das 22. Chromosom übertragen. Es entsteht ein chimäres Gen c-abl-bcr, dessen Proteinprodukt eine pathologische Tyrosinkinaseaktivität aufweist.
Tumormorphogenese
Die Akkumulation genetischer Defekte führt zu fundamentalen Störungen: Die Proliferation leidet, die Apoptose wird blockiert und die Zelldifferenzierung gestört. Morphologisch äußert sich dies in Stadiumsverläufen:
- Prätumoröse Dysplasie: Atypische Zellen treten auf, die Gewebestruktur ist gestört, aber es liegt noch keine Invasion vor.
- Nicht-invasiver Tumor (Carcinoma in situ): Der Tumor wächst, durchbricht jedoch nicht die Basalmembran.
- Ininvasiver Tumor: Die Zellen erlangen Unsterblichkeit (Immortalisierung) und wachsen in das umliegende Gewebe ein.
- Metastasierender Tumor: Tumorzellen breiten sich in entfernte Organe aus.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Welche Gengruppen sind Ziele von Mutationen bei der Karzinogenese?
Die Ziele von Mutationen bei der Karzinogenese sind Gene, die den Zellzyklus und die Homöostase regulieren. Man unterscheidet folgende Hauptgruppen:
- Protoonkogene — Regulatoren der Zellproliferation und -differenzierung (ihre Aktivierung wandelt sie in Onkogene um).
- Tumorsuppressorgene (Antioonkogene) — inhibieren die Zellproliferation (bei der Karzinogenese kommt es zu ihrem Verlust oder ihrer Mutation).
- Apoptoseregulierende Gene — steuern den Zelltod.
- DNA-Reparaturgene — sind für die Wiederherstellung beschädigter DNA verantwortlich.
Eine zusätzliche Bedeutung im Prozess der Karzinogenese haben Mutatorgene und das Enzym Telomerase.
Welche Onkogene werden durch den Mechanismus der Amplifikation aktiviert?
Durch den Mechanismus der Amplifikation — die Erhöhung der Gen-Kopienzahl — werden folgende zelluläre Onkogene aktiviert:
- c-myc und c-ras — bei Lungen-, Harnblasen-, Kolon- und Pankreaskarzinom.
- N-myc und N-ras — beim Neuroblastom; die Amplifikation von N-myc ist mit einer ungünstigen Prognose verbunden.
- c-neu — beim Mammakarzinom; sein Onkoprotein ist homolog zu Rezeptoren des epidermalen Wachstumsfaktors und gilt als Kriterium für eine schlechte Prognose.
Welche Arten exogener Karzinogene gibt es?
Exogene Karzinogene sind krebserregende Faktoren, die von außen in die Umwelt gelangen. Man unterscheidet drei Hauptgruppen:
- Chemische Karzinogene.
- Physikalische (Strahlungs-)Karzinogene, einschließlich Sonnen- und Ultraviolettstrahlung.
- Virale (biologische) Karzinogene, einschließlich onkogener DNA- und RNA-Viren: Epstein-Barr-Virus, humanes Papillomavirus und HTLV-I.
Worin unterscheidet sich ein zelluläres Onkogen von einem viralen Onkogen?
Ein zelluläres Onkogen entsteht aus einem eigenen normalen Gen der Zelle — dem Protoonkogen — bei dessen Aktivierung, beispielsweise infolge einer Punktmutation, Amplifikation oder Translokation.
Ein virales Onkogen ist ein Gen, das von einem onkogenen Virus in die Zelle eingebracht wurde; Retroviren können dessen Träger sein. Die Übertragung viralen Onkogene in normale Zellen führt zu deren malignen Transformation.
Zum Merken von Translokationen: Burkitt betrifft 8 und 14 (c-myc-Gen), und die CML (Philadelphia-Chromosom) betrifft 9 und 22 (c-abl-Gen).
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Worin besteht der Unterschied zwischen einem Protoonkogen und einem Onkogen?
Ein Protoonkogen ist ein normales Gen, das die Zellteilung und -reifung steuert. Ein Onkogen ist dessen mutierte Form, die Onkoproteine synthetisiert und ein unkontrolliertes Tumorwachstum auslöst.
Welche Rolle spielen Retroviren bei der Kanzerogenese?
RNA-Viren können in das Genom der Zelle integrieren. Entweder bringen sie selbst virale Onkogene mit oder sie fungieren als Enhancer, indem sie die zelleigenen Protoonkogene der Wirtszelle aktivieren.
Was ist zelluläre Immortalisierung?
Dies ist der Prozess, bei dem Tumorzellen „Unsterblichkeit“ erlangen. Er findet im Stadium der zellulären Veränderungen nach Hyperplasie und Dysplasie statt und geht dem invasiven Wachstum voraus.
Wie funktioniert der autokrine Mechanismus bei Brustkrebs?
Bei der Amplifikation des c-neu-Gens akkumulieren Onkoprotein-Rezeptoren. Sie binden Wachstumsfaktoren, die der Tumor selbst sezerniert, und stimulieren dadurch kontinuierlich ihr eigenes Wachstum.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Die Rolle von Tumorsuppressorgenen (Antionkogenen) bei der Regulation des Zellzyklus.
- Mechanismen von DNA-Reparaturdefekten bei der Einwirkung von Karzinogenen.
- Epigenetische Veränderungen: Methylierung und Acetylierung in der Onkogenese.
- Morphologische Kriterien der präneoplastischen Dysplasie und des Carcinoma in situ.
- Die Bcl-2-Genfamilie und ihr Einfluss auf die zelluläre Apoptose.
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