Ursachen und Mechanismen der Enzymschädigung
Das Hauptglied der Gewebehypoxie ist eine Störung der Zellatmung und eine Verminderung der Enzymaktivität. Dies geschieht unter dem Einfluss verschiedener Faktoren:
- Inhibitoren der Atmungskette: Blockade der Komplexe durch Cyanide, Kohlenmonoxid (CO), Azide, Antimycin A und Barbiturate.
- Physikochemische Verschiebungen: Temperaturschwankungen, Veränderungen der Elektrolytzusammensetzung und des pH-Werts innerhalb der Zelle.
- Kofaktormangel: Hypovitaminosen und Störungen des Mineralstoffwechsels.
Infolgedessen verlieren die Zellen die Fähigkeit, Sauerstoff aus dem Blut aufzunehmen. Dies geht mit einer Verringerung der arteriovenösen Differenz ($C_{a-v}O_2$) und einem Abfall des allgemeinen Blut-pH-Werts einher.
Veränderung der Gaszusammensetzung des Blutes
Bei der klassischen Form der Gewebehypoxie bleiben die Gaswerte des arteriellen Blutes im Normbereich. Die Veränderungen des venösen Blutes sind jedoch spezifisch und spiegeln die Unfähigkeit der Gewebe wider, Sauerstoff zu verwerten:
| Parameter | Bezeichnung | Richtung der Veränderungen |
|---|---|---|
| Partialdruck von $O_2$ in der Vene | $P_v O_2$ | ↑ Erhöht |
| Sättigung von $O_2$ in der Vene | $S_v O_2$ | ↑ Erhöht |
| $O_2$-Gehalt in der Vene | $C_v O_2$ | ↑ Erhöht |
| Arteriovenöse Differenz | $C_{a-v} O_2$ | ↓ Erniedrigt |
Dieser Zustand wird als „Arterialisierung“ des venösen Blutes bezeichnet, da das aus den Geweben abfließende Blut hohe Sauerstoffwerte behält.
Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung
Eine spezielle Variante der Störung des zellulären Energiestoffwechsels ist die Entkopplung von Oxidation und Phosphorylierung in den Mitochondrien. Dabei arbeiten die Komplexe der Atmungskette intensiv und der Sauerstoffverbrauch steigt stark an, aber die ATP-Synthese nimmt nicht zu.
- Energiekrise: Ein Großteil der Energie wird als Wärme abgegeben, was zu Hyperthermie führt.
- Endogene Entkoppler: Überschuss an Calciumionen, höhere Fettsäuren, das Protein Thermogenin sowie Schilddrüsenhormone (Thyroxin, Trijodthyronin).
- Exogene Entkoppler: 2,4-Dinitrophenol, Dicumarol, Pentachlorphenol und Gramicidin.
Substrat- und Überlastungstyp
Die Pathologie der biologischen Oxidation kann sich auch nach anderen Szenarien entwickeln, bei denen die Sauerstoffzufuhr nicht gestört ist:
- Substrattyp: Entsteht durch Mangel an Oxidationssubstraten (meist Glucose). Dies führt zu einem Abfall von ATP, Kreatinphosphat und einer Störung des Membranpotentials der Zellen.
- Überlastungstyp: Entwickelt sich bei exzessiver Organfunktion vor dem Hintergrund einer unzureichenden Blutversorgung. Die ATP-Verbrauchsrate übersteigt die Rate seiner Resynthese, was zu einem ausgeprägten Energiemangel führt.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Welche spezifischen Enzyme oder Komplexe der Atmungskette werden durch Cyanide blockiert?
Cyanide blockieren den terminalen Abschnitt der Elektronentransportkette – Komplex IV.
- Inhibiertes Enzym: Cytochromc-Oxidase bzw. Cytochrom-c-Oxidase.
- Das Cyanidanion bindet an das dreiwertige Eisen ($Fe^{3+}$) im Häm $a_3$ der Cytochromoxidase.
Aufgrund der Blockade von Komplex IV können die Gewebe keinen Sauerstoff aus dem Blut verbrauchen. Das venöse Blut bleibt oxygeniert ($HbO_2$), behält eine scharlachrote Farbe, d. h. es kommt zu einer Arterialisierung des venösen Blutes. Es entwickelt sich eine Gewebe- oder histotoxische Hypoxie; die ZNS-Zellen sterben an ATP-Mangel ab, obwohl Sauerstoff im Blut vorhanden ist.
Ein Mangel welcher spezifischen Vitamine führt zur Entwicklung einer Gewebehypoxie infolge von Kofaktormangel?
In den Quellen sind Hypovitaminosen der Vitamine $B_1$, $B_2$ und $PP$ genannt.
Ihr Mangel gehört zu den Gewebeformen hypoenergetischer Zustände: Die Arbeit der Enzyme der Atmungskette und der gemeinsamen Katabolismuswege ist gestört, was mit einer Verminderung der ATP-Synthese einhergeht.
Speziell für den $B_1$-Mangel ist angegeben: Er kann eine Dysfunktion des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes verursachen, bei der die aerobe Oxidation von Pyruvat blockiert wird und die Reaktion in Richtung Laktatbildung verschoben wird.
Gewebehypoxie: Enzyme schlafen – Sauerstoff im Blut steigt (venöses Blut wird „arterialisiert“), und ATP wird in Wärme umgewandelt.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Warum steigt bei der Gewebehypoxie der Sauerstoffpartialdruck im venösen Blut?
Aufgrund der Hemmung der Enzyme der Atmungskette können die Zellen keinen Sauerstoff aus dem vorbeiziehenden Blut aufnehmen und verwerten. Infolgedessen kehrt das Blut zum Herzen zurück und behält hohe Sättigungs- und Partialdruckwerte bei.
Was ist der Unterschied zwischen Enzymhemmung und Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung?
Bei der Enzymhemmung sinkt der Sauerstoffverbrauch der Zellen, während er bei der Entkopplung stark ansteigt, aber in beiden Fällen ist die normale ATP-Synthese gestört, wobei die Entkopplung mit einer Freisetzung von überschüssiger Wärme einhergeht.
Welche Veränderungen der Gaszusammensetzung des Blutes sind charakteristisch für den Substrattyp der Hypoxie?
Die Abweichungen der Gaszusammensetzung und des Blut-pH-Werts beim Substrattyp ähneln denen bei der klassischen Gewebehypoxie, obwohl die Ursache ein Glucosemangel und keine Enzymblockade ist.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Charakteristik endogener und exogener Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung
- Elektrophysiologische Veränderungen beim Substrattyp der Hypoxie (Veränderung des Membranpotentials)
- Ursachen und Pathogenese der Überlastungsform der Hypoxie
- Mechanismen gemischter Hypoxietypen bei Intoxikationen und massivem Blutverlust
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