Wirkungsmechanismus auf zellulärer und systemischer Ebene
Die Wirkung organischer Nitrate ist extrakardial. Sie beeinflussen Kardiomyozyten nicht direkt, sondern entlasten das Herz über eine Veränderung des Gefäßtonus. Nitroglycerin fungiert als Stickstoffmonoxid-Donor (NO).
Die Reaktionskaskade verläuft wie folgt: Das freigesetzte NO gelangt in die glatten Gefäßmuskelzellen (Angiozyten), wo es teilweise in S-Nitrosothiole umgewandelt wird. Dies aktiviert das Enzym zytosolische Guanylylcyclase, was zur Akkumulation von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. Infolgedessen sinkt die Konzentration von Calciumionen (Ca2+) im Zytosol und das Gefäß entspannt sich.
Die systemische Vasodilatation bewirkt einen Doppeleffekt:
- Senkung des Sauerstoffbedarfs: Der Venentonus (Reduktion von Vorlast und venösem Rückfluss) und der Arteriotonus (Reduktion von Nachlast und arteriellem Blutdruck) nehmen ab. Die mechanische Herzarbeit verringert sich.
- Erhöhung der Sauerstoffzufuhr: Große Koronararterien und Kollateralen dilatieren, der Blutstrom wird zugunsten des ischämischen Areals umverteilt (Beseitigung des „Coronary-Steal“-Phänomens). Die Reduktion des venösen Rückflusses vermindert zudem die Kompression der subendokardialen Gefäße.
Pharmakokinetik und Darreichungsformen
Die Wahl der Form hängt davon ab, ob ein Anfall sofort kupiert oder in Zukunft verhindert werden soll. Das Hauptproblem von Nitroglycerin ist der intensive präsystemische Leberstoffwechsel bei Verschlucken.
- Zur Anfallskupierung (kurz wirksam): Werden sublingual (unter die Zunge) angewendet. Dies sind Tabletten (0,0005 g), Kapseln mit 1 %iger Öllösung sowie Aerosole und Sprays. Das Präparat gelangt sofort in den Systemkreislauf. Die Latenzzeit beträgt nur 1–2 Minuten, die Wirkung anhält etwa 30 Minuten.
- Zur Prophylaxe (retardiert): Werden im anfallsfreien Intervall eingesetzt. Dazu gehören mikroverkapselte Tabletten (Nitrong, Sustac forte), die hohe Dosen enthalten, um den Leberabbau zu kompensieren. Sie wirken etwa 6 Stunden lang. Zudem werden transdermale Formen wie Salben und Pflaster (Deponit) verwendet, die auf die Haut geklebt werden und den Wirkstoff 10–12 Stunden lang gleichmäßig abgeben.
- Universell (transbukkal): Polymerfilme (Trinitrolong), die auf das Zahnfleisch geklebt werden. Sie wirken nach 2 Minuten, der Effekt hält jedoch bis zu 4 Stunden an.
Nebenwirkungen und Toleranzentwicklung
Unerwünschte Reaktionen resultieren aus der systemischen Gefäßerweiterung. Das häufigste Symptom sind starke Kopfschmerzen, die durch die Dilatation der meningealen Gefäße entstehen. Charakteristisch sind zudem Schwindel, Gesichtsröte (Flushing), Hitzegefühl, arterielle Hypotonie (bis zum Kollaps) und reflektorische Tachykardie. Mit der Zeit nimmt die Intensität der Nebenwirkungen ab, während die antianginöse Wirkung erhalten bleibt.
Neben den Gefäßen üben Nitrate eine spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur innerer Organe aus: Sie senken den Tonus der Bronchien, des Darms, der Gallenwege und der Harnleiter. Zudem besitzen sie eine leichte Thrombozytenaggregationshemmung.
Das Problem der Gewöhnung: Die Freisetzung von NO erfolgt enzymatisch unter Beteiligung von Sulfhydryl-Gruppen (SH-Gruppen) des Gewebes. Bei häufiger Anwendung retardierter Formen erschöpfen sich die SH-Gruppen-Reserven, die NO-Produktion sinkt und es entwickelt sich eine Toleranz. Zur Wiederherstellung der Rezeptorempfindlichkeit ist ein „nitratfreies Intervall“ von 10–12 Stunden pro Tag erforderlich.
Um sich die hämodynamischen Effekte der Nitrate leicht zu merken, nutzen Sie die „Zwei-P-Regel“: Vorlast sinkt (Venen dilatieren) und Nachlast sinkt (Arterien dilatieren). Dem Herzen fällt das Arbeiten leichter.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Warum wird Nitroglycerin bei einem Anfall unter die Zunge gelegt und nicht geschluckt?
Bei sublingualer Anwendung wird das Präparat unter Umgehung der Leber in den Systemkreislauf resorbiert. Wird die Tablette geschluckt, werden etwa 40 % der Substanz beim „First-Pass-Effekt“ in der Leber inaktiviert, und die Wirkung tritt zu spät ein.
Was ist das Koronardiebstahlphänomen und wie beeinflussen Nitrate es?
Dies ist ein Zustand, bei dem sich bei Erweiterung aller Gefäße das Blut in gesunde Areale ergießt und die ischämischen Gebiete „bestohlen“ werden. Nitrate erweitern ausschließlich große Arterien und Kollateralen, leiten den Blutstrom gezielt in die Ischämiezone um und beseitigen dieses Phänomen.
Warum darf die Therapie mit organischen Nitraten nicht abrupt abgebrochen werden?
Ein abruptes Absetzen führt zur Entwicklung eines Entzugssyndroms. Klinisch äußert sich dies in einer Zunahme von Häufigkeit und Schwere der Angina-pectoris-Anfälle aufgrund kompensatorischer Reaktionen des Gefäßbetts.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Anwendung von Nitroglycerin bei Myokardinfarkt und akuter Herzinsuffizienz.
- Vergleichende Charakteristik von Isosorbiddinitrat und Isosorbidmononitrat.
- Entstehungsmechanismus der Methämoglobinämie bei Überdosierung organischer Nitrate.
- Der neuroreflektorische Komponente: Wie Nitrate zentrale Anteile der koronarverengenden Reflexe hemmen.
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