Natur der Komplexbildung
Die Bindung eines Arzneimittels an sein Rezeptortarget stellt die Summe vielfältiger intermolekularer Wechselwirkungen dar. Um eine zuverlässige Kopplung zu gewährleisten, reicht eine einzelne schwache Bindung nicht aus. Ein typischer Komplex wird gleichzeitig durch Dutzende Van-der-Waals-Wechselwirkungen und mehrere Wasserstoffbrücken zusammengehalten. Dabei sind starke Wechselwirkungen (ionische und insbesondere kovalente) deutlich seltener.
Starke chemische Bindungen
Zu den robustesten Formen intermolekularer Wechselwirkungen gehören kovalente und ionische Bindungen.
- Kovalente Bindungen. Sie entstehen durch ein gemeinsames Elektronenpaar. Dies ist die stärkste Bindungsart, die zu einer irreversiblen Verbindung des Arzneimittels mit dem Rezeptor führt. In der Pharmakologie ist diese Art der Wechselwirkung äußerst selten.
- Ionische Bindungen. Sie entstehen durch die elektrostatische Anziehung entgegengesetzter Ladungen. Hinsichtlich ihrer Stärke sind sie den kovalenten unterlegen, übertreffen jedoch die Wasserstoffbrücken.
- Ionen-Dipol- und Dipol-Dipol-Bindungen. Sie bilden sich bei der Entstehung induzierter Dipole im elektrischen Feld von Membranen. In ihren Eigenschaften ähneln sie ionischen Bindungen und sind für die Wechselwirkung von Arzneimitteln mit ihren Targets sehr typisch.
Schwache Wechselwirkungen
Trotz der geringen Stärke jeder einzelnen Bindung sorgen sie in ihrer Gesamtheit für eine zuverlässige Anlagerung des Arzneimittels an den Rezeptor.
- Wasserstoffbrückenbindungen. Sie entstehen zwischen einem positiven Wasserstoffatom und elektronegativen Elementen (Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel). Eine zwingende Voraussetzung ist, dass der Abstand zwischen den Molekülen 0,3 nm nicht überschreitet.
- Van-der-Waals-Bindungen. Universelle Wechselwirkungen, die zwischen beliebigen Atomen aufgrund induzierter Polarität (Elektronenverschiebung) entstehen. Sie sind nur bei kritisch geringen Abständen – bis zu 0,2 nm – möglich. Bei der geringsten Entfernung der Moleküle reißt die Bindung ab.
- Hydrophobe Wechselwirkungen. Sie stellen die Zusammenlagerung unpolarer Moleküle in wässriger Umgebung dar, um den Kontakt mit Wasser zu minimieren.
Reversible und irreversible Bindung
Die Art der gebildeten Bindungen bestimmt direkt die Dauer und die Besonderheiten der Arzneimittelwirkung.
Reversible Bindung Sie ist der Hauptmechanismus für die überwiegende Mehrheit der Arzneimittel. Der Komplex wird durch schwache Bindungen (Wasserstoffbrücken, Van-der-Waals-Kräfte) zusammengehalten und ist zeitlich instabil. Er zerfällt periodisch in die freie Substanz und den Rezeptor, was durch die Kinetik einer reversiblen Reaktion beschrieben wird.
Irreversible Bindung Sie entsteht bei der Bildung einer starken kovalenten Bindung. In diesem Fall kann das Arzneimittel nicht vom Rezeptor verdrängt und seine Wirkung nicht schnell beendet werden. Damit die Zelle wieder empfindlich wird, muss sie neue Rezeptorproteine synthetisieren. Ein treffendes Beispiel ist der $\alpha$-Adrenozeptorantagonist Phenoxybenzamin, dessen Wirkung bis zu 48 Stunden anhält (Zeitpunkt der Resynthese der Rezeptoren).
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Welche Bindungen sind für die Wechselwirkung von Arzneimitteln mit Rezeptoren am typischsten?
Meistens wird der Komplex durch eine Kombination schwacher Bindungen zusammengehalten: zahlreiche Van-der-Waals-Kräfte, Wasserstoffbrücken sowie Ionen-Dipol- und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen.
Warum kommen kovalente Bindungen in der Pharmakologie selten vor?
Kovalente Bindungen führen zu einer irreversiblen Bindung des Arzneimittels an den Rezeptor. Dies nimmt die Möglichkeit, die Wirkung des Arzneimittels schnell zu beenden, was in der klinischen Praxis oft unerwünscht ist.
Wovon hängt die Wirkungsdauer bei einer irreversiblen Bindung ab?
Bei einer irreversiblen Bindung (z. B. bei Phenoxybenzamin) wird die Dauer der Wirkung nicht durch die Eliminationsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Körper bestimmt, sondern durch die Geschwindigkeit der Synthese neuer Rezeptoren durch die Zelle.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Kinetik der reversiblen Reaktion: Assoziations- und Dissoziationskonstanten
- Mechanismen der Resynthese von Rezeptorproteinen durch die Zelle
- Spezifität der Arzneistoffbindung an Alpha-Adrenorezeptoren
- Die Rolle induzierter Dipole bei der Bildung von Ionen-Dipol-Bindungen
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